Évaluation exploratoire des biomarqueurs associés à la réponse au traitement de Cosentyx (sécukinumab) chez les patients atteints de psoriasis (BIOMARKER)

Le psoriasis vulgaire est une maladie inflammatoire chronique de la peau qui se caractérise par des plaques érythémateuses surélevées et bien délimitées et qui touche environ 2 % de la population caucasienne.

Les patients souffrant de psoriasis modéré à sévère peuvent être traités avec une variété d'agents systémiques et de modalités de traitement, y compris les rétinoïdes, la photothérapie et/ou des médicaments immunomodulateurs, y compris le méthotrexate, la ciclosporine et les fumarates. Les patients sont suivis régulièrement pour déterminer l'efficacité du traitement et détecter les signes de toxicité systémique. En effet, le manque d'efficacité et/ou la toxicité thérapeutique sont des facteurs qui nécessitent une réévaluation de la thérapeutique. En plus des traitements systémiques conventionnels, les thérapies « biologiques » systémiques jouent un rôle de plus en plus important dans la prise en charge du psoriasis modéré à sévère. biologie, afin de fournir une thérapie plus ciblée. Les produits biologiques comprennent des médicaments ciblant la production ou la transduction du signal du facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα) et, plus récemment, des agents ciblant des cytokines spécifiques connues pour jouer un rôle important dans la maladie, notamment l'interleukine (IL) 12/23.

Malgré ces progrès dans le traitement du psoriasis, un nombre relativement restreint de patients ne répondent pas initialement au traitement biologique du psoriasis ou rechutent pendant le traitement. En fait, le traitement avec des inhibiteurs du TNFα et des anticorps monoclonaux IL-12/23 ne parvient pas à induire un contrôle de la maladie (PASI 75) chez environ 20 à 30 % des patients.

Une autre thérapie biologique, récemment homologuée pour la prise en charge du psoriasis modéré à sévère, est le sécukinumab (Cosentyx®). Le sécukinumab se lie à l'IL-17A humaine et neutralise la bioactivité de cette cytokine. L'IL-17A est de plus en plus reconnue comme l'une des principales cytokines pro-inflammatoires dans les maladies inflammatoires à médiation immunitaire, y compris le psoriasis. Un anticorps anti-IL-17A humain monoclonal recombinant, de haute affinité et entièrement humain de la classe IgG1/κ, le traitement par le sécukinumab aurait entraîné des taux de réponse à la maladie allant jusqu'à près de 80 %, mesurés par une amélioration de 90 % du psoriasis Mesure de l'indice de surface et de gravité (PASI). De plus, le traitement par Secukinumab a été associé à des améliorations supérieures des indices de qualité de vie (Dermatology Life Quality Index (DLQI) par rapport au traitement par l'Ustekinumab, un inhibiteur de l'IL12/23. Étant donné que le traitement avec des produits biologiques serait associé à une perte de réponse au fil du temps, le développement de nouvelles classes de produits biologiques, y compris ceux ciblant l'IL-17, a été bien accueilli en termes d'élargissement de l'arsenal de traitement du psoriasis.

Malgré les données cliniques soutenant l'utilisation du sécukinumab dans la prise en charge du psoriasis modéré à sévère, il n'existe actuellement aucun outil moléculaire permettant d'identifier les patients susceptibles de répondre au traitement. L'identification de biomarqueurs de la réponse à la maladie faciliterait non seulement un traitement optimisé et personnalisé, mais garantirait également que les patients peu susceptibles de répondre ne soient pas exposés aux risques associés aux traitements biologiques, principalement dérivés de l'immunosuppression à long terme. De plus, étant donné que le psoriasis est souvent associé à plusieurs maladies inflammatoires, notamment le rhumatisme psoriasique et les maladies inflammatoires de l'intestin, ces biomarqueurs peuvent également jouer un rôle clé dans la prédiction de la réponse au traitement de ces affections comorbides à la thérapie biologique.

Un type potentiel intéressant de biomarqueur est la présence de polymorphismes mononucléotidiques (SNP). De tels polymorphismes sont des altérations dans (i) des gènes qui peuvent être associés à une susceptibilité génétique à des maladies particulières ou (ii) des gènes qui sont importants dans les voies moléculaires impliquées dans la maladie et/ou la réponse au traitement. De nombreux gènes respectifs dans ces voies ont été impliqués par des études d'association à l'échelle du génome. Par exemple, en termes de psoriasis, des SNP ont été identifiés dans les transporteurs cellulaires d'efflux du méthotrexate qui peuvent influencer à la fois la réponse au traitement et le risque de toxicité du méthotrexate. D'autre part, les variations des gènes importants pour le métabolisme intracellulaire du méthotrexate n'ont pas prédit la réponse au traitement au méthotrexate. Fait intéressant, les variations du gène des récepteurs IL17A et IL17A ne seraient pas associées à la susceptibilité au rhumatisme psoriasique, bien que de telles variations restent à examiner systématiquement spécifiquement chez les patients atteints de psoriasis.

Un autre type potentiel de biomarqueur est l'expression cutanée de peptides antimicrobiens (AMP). Initialement identifiée dans la peau de grenouille, l'expression de l'AMP dans la peau psoriasique humaine, en particulier la bêta défensine humaine 2, a été identifiée il y a près de deux décennies. Depuis lors, il est devenu évident qu'une gamme d'AMP est fortement exprimée dans la peau atteinte des patients psoriasiques par rapport à la peau normale. Ces protéines remplissent une fonction antimicrobienne protectrice dans la peau, mais en même temps, elles peuvent également jouer un rôle immunomodulateur. Par conséquent, il est concevable qu'ils puissent influencer la physiopathologie du psoriasis. En effet, il a été démontré que la cathélicidine AMP (LL37) module les réponses pro-inflammatoires des kératinocytes in vitro, ce qui a conduit les auteurs à supposer que LL37 "pourrait favoriser le psoriasis associé à IL17/IL22 et IL6". Ainsi, il est au moins possible que le traitement avec des agents biologiques ciblant l'IL17 influence non seulement l'expression cutanée des AMP, mais modifie également le milieu inflammatoire cutané, ce qui peut entraîner des modifications profondes de la flore bactérienne cutanée que la peau supporte.

A cet effet, un troisième type de biomarqueur prometteur est la présence et la composition de la flore bactérienne cutanée ; le microbiote cutané. Le terme « microbiome cutané » décrit la flore microbiologique qui colonise la peau humaine. Il est prouvé que la flore peut être régulée de manière dépendante du temps, du sexe et des médicaments. En effet, décrire et comprendre le microbiome cutané fait aujourd'hui l'objet d'intenses efforts de recherche pour déterminer le rôle qu'il peut jouer dans plusieurs maladies de la peau, dont la dermatite atopique et les maladies bulleuses.

Alors que plusieurs études ont suggéré des changements dans la composition microbiologique associés au psoriasis, relativement peu d'études ont abordé les changements longitudinaux du microbiome sous traitement. En effet, à l'heure actuelle, il n'existe pas d'études ayant spécifiquement cherché à identifier les modifications du microbiome cutané sous thérapie ciblée IL17. Compte tenu de l'importance de l'IL17 dans la physiopathologie du psoriasis, cette importante lacune dans nos connaissances doit être comblée de toute urgence.

Par conséquent, en résumé, cette étude vise à identifier et décrire la présence de variations génétiques régissant la susceptibilité au psoriasis et la réponse au traitement par sécukinumab. Ces données génétiques seront complétées par des données fonctionnelles déterminant l'expression des gènes avant et pendant le traitement et corrélées à l'expression des AMP et à la composition du microbiome cutané. En utilisant à la fois des données génétiques et phénotypiques, nous visons à identifier de nouveaux biomarqueurs qui peuvent être rigoureusement testés et validés dans des études ultérieures.