Evaluación exploratoria de biomarcadores asociados con la respuesta al tratamiento con Cosentyx (Secukinumab) en pacientes con psoriasis (BIOMARKER)

La psoriasis vulgar es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel que se caracteriza por placas eritematosas bien delimitadas y elevadas y afecta aproximadamente al 2% de la población caucásica.

Los pacientes que padecen psoriasis de moderada a grave pueden tratarse con una variedad de agentes sistémicos y modalidades de tratamiento, incluidos retinoides, fototerapia y/o fármacos inmunomoduladores, incluidos metotrexato, ciclosporina y fumaratos. Los pacientes son monitoreados regularmente para determinar la eficacia del tratamiento y detectar signos de toxicidad sistémica. De hecho, la falta de eficacia y/o la toxicidad terapéutica son factores que requieren una reevaluación de la terapia. Además de los tratamientos sistémicos convencionales, las terapias "biológicas" sistémicas están desempeñando un papel cada vez más importante en el tratamiento de la psoriasis moderada a grave. Estos tratamientos son el resultado de avances en la comprensión de la fisiopatología de la psoriasis, combinados con avances en la biología, con el fin de proporcionar una terapia más dirigida. Los productos biológicos incluyen fármacos dirigidos a la producción o transducción de señales del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y, más recientemente, agentes dirigidos a citocinas específicas que se sabe que desempeñan un papel importante en la enfermedad, incluida la interleucina (IL) 12/23.

A pesar de estos avances en la terapia de la psoriasis, un número relativamente pequeño de pacientes inicialmente no responde al tratamiento biológico de la psoriasis o recaen durante el tratamiento. De hecho, el tratamiento con inhibidores de TNFα y anticuerpos monoclonales IL-12/23 no consigue inducir el control de la enfermedad (PASI 75) en aproximadamente un 20-30% de los pacientes.

Una terapia biológica alternativa, aprobada recientemente para el tratamiento de la psoriasis moderada a grave, es Secukinumab (Cosentyx®). Secukinumab se une a la IL-17A humana y neutraliza la bioactividad de esta citocina. La IL-17A se reconoce cada vez más como una de las principales citoquinas proinflamatorias en enfermedades inflamatorias inmunomediadas, incluida la psoriasis. Un anticuerpo IL-17A antihumano monoclonal completamente humano, recombinante y de alta afinidad de la clase IgG1/κ, el tratamiento con Secukinumab ha resultado en tasas de respuesta a la enfermedad de hasta casi el 80 %, según lo medido por una mejora del 90 % en la psoriasis. Medida del Índice de Área y Severidad (PASI). Además, el tratamiento con Secukinumab se asoció con mejoras superiores en los índices de calidad de vida (Dermatology Life Quality Index (DLQI)) en comparación con el tratamiento con el inhibidor de IL12/23 Ustekinumab. Dado que, según se informa, el tratamiento con productos biológicos se asocia con una pérdida de respuesta con el tiempo, el desarrollo de nuevas clases de productos biológicos, incluidos los que se dirigen a la IL-17, ha sido bien recibido en términos de ampliar el arsenal de tratamiento de la psoriasis.

A pesar de los datos clínicos que respaldan el uso de Secukinumab en el tratamiento de la psoriasis moderada a grave, actualmente no existen herramientas moleculares para identificar qué pacientes es probable que respondan al tratamiento. La identificación de biomarcadores de respuesta a la enfermedad no solo facilitaría un tratamiento optimizado y personalizado, sino que también garantizaría que los pacientes que probablemente no respondan no estén expuestos a los riesgos asociados con los tratamientos biológicos, principalmente derivados de la inmunosupresión a largo plazo. Además, dado que la psoriasis a menudo se asocia con varias enfermedades inflamatorias, incluida la artritis psoriásica y la enfermedad inflamatoria intestinal, estos biomarcadores también pueden desempeñar un papel clave en la predicción de la respuesta al tratamiento de esas condiciones comórbidas a la terapia biológica.

Un tipo potencial interesante de biomarcador es la presencia de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). Dichos polimorfismos son alteraciones en (i) genes que pueden estar asociados con la susceptibilidad genética a enfermedades particulares o (ii) genes que son importantes en las vías moleculares implicadas en la enfermedad y/o la respuesta al tratamiento. Muchos genes respectivos en estas vías han sido implicados por estudios de asociación de todo el genoma. Por ejemplo, en términos de psoriasis, se han identificado SNP en transportadores de eflujo de metotrexato celular que pueden influir tanto en la respuesta al tratamiento como en el riesgo de toxicidad por metotrexato. Por otro lado, las variaciones en los genes importantes para el metabolismo intracelular del metotrexato no predijeron la respuesta al tratamiento con metotrexato. Curiosamente, las variaciones en el gen del receptor IL17A e IL17A no están asociadas con la susceptibilidad a la artritis psoriásica, aunque tales variaciones aún deben examinarse sistemáticamente específicamente en pacientes con psoriasis.

Otro tipo potencial de biomarcador es la expresión cutánea de péptidos antimicrobianos (AMP). Identificada inicialmente en la piel de rana, la expresión de AMP en la piel psoriásica humana, específicamente la beta defensina 2 humana, se identificó hace casi dos décadas. Desde entonces, ha quedado claro que una variedad de AMP se expresan en gran medida en la piel afectada de los pacientes con psoriasis en comparación con la piel normal. Estas proteínas cumplen una función antimicrobiana protectora en la piel, pero al mismo tiempo también pueden desempeñar un papel inmunomodulador. Por lo tanto, es concebible que puedan influir en la fisiopatología de la psoriasis. De hecho, se demostró que la catelicidina AMP (LL37) modula las respuestas proinflamatorias de los queratinocitos in vitro, lo que lleva a los autores a especular que LL37 "puede promover la psoriasis asociada a IL17/IL22 e IL6". Por lo tanto, es al menos posible que el tratamiento con productos biológicos dirigidos a IL17 no solo influya en la expresión cutánea de AMP, sino que también altere el medio inflamatorio cutáneo, lo que puede provocar cambios profundos en la flora bacteriana cutánea que soporta la piel.

Para ello, un tercer tipo de biomarcador prometedor es la presencia y composición de la flora bacteriana cutánea; el microbioma de la piel. El término "microbioma cutáneo" describe la flora microbiológica que coloniza la piel humana. Existe evidencia de que la flora puede regularse de manera dependiente del tiempo, el sexo y la medicación. De hecho, describir y comprender el microbioma cutáneo es ahora el foco de intensos esfuerzos de investigación para determinar el papel que puede desempeñar en varias enfermedades de la piel, incluidas la dermatitis atópica y las enfermedades ampollosas.

Si bien varios estudios han sugerido cambios en la composición microbiológica asociada con la psoriasis, relativamente pocos estudios han abordado los cambios longitudinales en el microbioma bajo tratamiento. De hecho, en la actualidad no hay estudios que hayan buscado específicamente identificar cambios en el microbioma cutáneo bajo la terapia dirigida con IL17. Dada la importancia de la IL17 en la fisiopatología de la psoriasis, es necesario abordar urgentemente esta importante brecha en nuestro conocimiento.

Por tanto, en resumen, este estudio pretende identificar y describir la presencia de variaciones genéticas que rigen la susceptibilidad a la psoriasis y la respuesta al tratamiento con secukinumab. Estos datos genéticos se complementarán con datos funcionales que determinen la expresión génica antes y durante el tratamiento y se correlacionarán con la expresión de AMP y la composición del microbioma cutáneo. Utilizando datos tanto genéticos como fenotípicos, nuestro objetivo es identificar nuevos biomarcadores que puedan probarse y validarse rigurosamente en estudios posteriores.