Valutazione esplorativa dei biomarcatori associati alla risposta al trattamento con Cosentyx (Secukinumab) nei pazienti affetti da psoriasi (BIOMARKER)

La psoriasi volgare è una malattia infiammatoria cronica della pelle caratterizzata da placche eritematose rilevate, ben delimitate e che colpisce circa il 2% della popolazione caucasica.

I pazienti affetti da psoriasi da moderata a grave possono essere trattati con una varietà di agenti sistemici e modalità di trattamento, inclusi retinoidi, fototerapia e/o farmaci immunomodulatori, inclusi metotrexato, ciclosporina e fumarati. I pazienti vengono monitorati regolarmente per determinare l'efficacia del trattamento e per rilevare segni di tossicità sistemica. Infatti, la mancanza di efficacia e/o la tossicità terapeutica sono fattori che richiedono una rivalutazione della terapia. Oltre ai trattamenti sistemici convenzionali, le terapie "biologiche" sistemiche stanno giocando un ruolo sempre più importante nella gestione della psoriasi da moderata a grave. Questi trattamenti sono il risultato dei progressi nella comprensione della fisiopatologia della psoriasi, combinati con i progressi nella biologia, al fine di fornire una terapia più mirata. I farmaci biologici includono farmaci mirati alla produzione o alla trasduzione del segnale del fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα) e, più recentemente, agenti che prendono di mira specifiche citochine note per svolgere un ruolo importante nella malattia, inclusa l'interleuchina (IL) 12/23.

Nonostante questi progressi nella terapia della psoriasi, un numero relativamente piccolo di pazienti inizialmente non risponde al trattamento biologico della psoriasi o ricade durante il trattamento. Infatti, il trattamento con inibitori del TNFα e anticorpi monoclonali IL-12/23 non riesce a indurre il controllo della malattia (PASI 75) in circa il 20-30% dei pazienti.

Una terapia biologica alternativa, recentemente autorizzata per la gestione della psoriasi da moderata a grave, è Secukinumab (Cosentyx®). Secukinumab si lega all'IL-17A umana e neutralizza la bioattività di questa citochina. IL-17A è sempre più riconosciuta come una delle principali citochine pro-infiammatorie nelle malattie infiammatorie immuno-mediate, inclusa la psoriasi. Un anticorpo monoclonale anti-IL-17A umano ricombinante, ad alta affinità, completamente umano della classe IgG1/κ, il trattamento con Secukinumab ha riferito di aver portato a tassi di risposta alla malattia fino a quasi l'80%, come misurato da un miglioramento del 90% nella Psoriasi Misura dell'Area e dell'Indice di Severità (PASI). Inoltre, il trattamento con Secukinumab è stato associato a miglioramenti superiori degli indici di qualità della vita (Dermatologia Life Quality Index (DLQI) rispetto al trattamento con l'inibitore IL12/23 Ustekinumab. Dato che il trattamento con farmaci biologici è associato a una perdita di risposta nel tempo, lo sviluppo di nuove classi di farmaci biologici, compresi quelli mirati all'IL-17, è stato accolto favorevolmente in termini di espansione dell'armamentario per il trattamento della psoriasi.

Nonostante i dati clinici a supporto dell'uso di Secukinumab nella gestione della psoriasi da moderata a grave, attualmente non esistono strumenti molecolari per identificare quali pazienti potrebbero rispondere al trattamento. L'identificazione dei biomarcatori della risposta alla malattia non solo faciliterebbe un trattamento ottimizzato e personalizzato, ma garantirebbe anche che i pazienti che difficilmente rispondono non siano esposti ai rischi associati ai trattamenti biologici, principalmente derivati ​​dall'immunosoppressione a lungo termine. Inoltre, dato che la psoriasi è spesso associata a diverse malattie infiammatorie, tra cui l'artrite psoriasica e la malattia infiammatoria intestinale, tali biomarcatori possono anche svolgere un ruolo chiave nel predire la risposta al trattamento di tali condizioni di comorbilità alla terapia biologica.

Un interessante potenziale tipo di biomarcatore è la presenza di polimorfismi a singolo nucleotide (SNP). Tali polimorfismi sono alterazioni in (i) geni che possono essere associati a suscettibilità genetica a particolari malattie o (ii) geni che sono importanti in percorsi molecolari coinvolti nella malattia e/o nella risposta al trattamento. Molti rispettivi geni in questi percorsi sono stati implicati da studi di associazione sull'intero genoma. Ad esempio, in termini di psoriasi, SNP sono stati identificati nei trasportatori cellulari di efflusso del metotrexato che possono influenzare sia la risposta al trattamento che il rischio di tossicità del metotrexato. D'altra parte, le variazioni nei geni importanti per il metabolismo intracellulare del metotrexato non hanno predetto la risposta al trattamento con il metotrexato. È interessante notare che le variazioni del gene del recettore IL17A e IL17A non sono associate alla suscettibilità all'artrite psoriasica, sebbene tali variazioni debbano essere esaminate sistematicamente in modo specifico nei pazienti con psoriasi.

Un ulteriore potenziale tipo di biomarcatore è l'espressione cutanea di peptidi antimicrobici (AMP). Inizialmente identificata nella pelle di rana, l'espressione di AMP nella pelle psoriasica umana, in particolare la beta defensina 2 umana, è stata identificata quasi due decenni fa. Da allora è diventato chiaro che una gamma di AMP è altamente espressa nella pelle coinvolta dei pazienti psoriasici rispetto alla pelle normale. Queste proteine ​​svolgono una funzione antimicrobica protettiva nella pelle, ma allo stesso tempo possono anche svolgere un ruolo immunomodulatore. Pertanto, è ipotizzabile che possano influenzare la fisiopatologia della psoriasi. In effetti, è stato dimostrato che la catelicidina AMP (LL37) modula le risposte proinfiammatorie dei cheratinociti in vitro, portando gli autori a ipotizzare che LL37 "può promuovere la psoriasi associata a IL17/IL22 e IL6". Pertanto, è almeno possibile che il trattamento con farmaci biologici mirati all'IL17 non solo influenzi l'espressione cutanea degli AMP, ma alteri anche l'ambiente infiammatorio cutaneo, che può provocare profondi cambiamenti nella flora batterica cutanea che la pelle sostiene.

A tal fine, un terzo promettente tipo di biomarcatore è la presenza e la composizione della flora batterica cutanea; il microbioma cutaneo. Il termine "microbioma cutaneo" descrive la flora microbiologica che colonizza la pelle umana. Ci sono prove che la flora può essere regolata in modo dipendente dal tempo, dal sesso e dai farmaci. In effetti, descrivere e comprendere il microbioma cutaneo è ora al centro di intensi sforzi di ricerca per determinare il ruolo che può svolgere in diverse malattie della pelle, tra cui la dermatite atopica e le malattie bollose.

Mentre diversi studi hanno suggerito cambiamenti nella composizione microbiologica associata alla psoriasi, relativamente pochi studi hanno affrontato i cambiamenti longitudinali nel microbioma in terapia. In effetti, al momento non ci sono studi che abbiano specificamente cercato di identificare i cambiamenti nel microbioma cutaneo durante la terapia mirata a IL17. Data l'importanza di IL17 nella fisiopatologia della psoriasi, questa importante lacuna nelle nostre conoscenze deve essere affrontata con urgenza.

Pertanto, in sintesi, questo studio mira a identificare e descrivere la presenza di variazioni genetiche che regolano la suscettibilità alla psoriasi e la risposta al trattamento con secukinumab. Questi dati genetici saranno integrati da dati funzionali che determinano l'espressione genica prima e durante il trattamento e correlati con l'espressione di AMP e la composizione del microbioma cutaneo. Utilizzando sia dati genetici che fenotipici miriamo a identificare nuovi biomarcatori che possano essere rigorosamente testati e validati in studi successivi.