Verkennende evaluatie van biomarkers geassocieerd met behandelingsrespons op Cosentyx (Secukinumab) bij psoriasispatiënten (BIOMARKER)

Psoriasis vulgaris is een chronische inflammatoire huidziekte die wordt gekenmerkt door verheven, goed afgebakende, erythemateuze plaques en die ongeveer 2% van de blanke bevolking treft.

Patiënten die lijden aan matige tot ernstige psoriasis kunnen worden behandeld met een verscheidenheid aan systemische middelen en behandelingsmodaliteiten, waaronder retinoïden, fototherapie en/of immunomodulerende geneesmiddelen, waaronder methotrexaat, ciclosporine en fumaraten. Patiënten worden regelmatig gecontroleerd om de werkzaamheid van de behandeling te bepalen en tekenen van systemische toxiciteit op te sporen. Gebrek aan werkzaamheid en/of therapeutische toxiciteit zijn inderdaad factoren die een herevaluatie van de therapie vereisen. Naast de conventionele systemische behandelingen spelen systemische "biologische" therapieën een steeds belangrijkere rol bij de behandeling van matige tot ernstige psoriasis. Deze behandelingen zijn het resultaat van vooruitgang in het begrip van de pathofysiologie van psoriasis, gecombineerd met vooruitgang in moleculaire biologie, om een ​​meer gerichte therapie te bieden. Biologics omvatten geneesmiddelen die gericht zijn op de productie of signaaltransductie van tumornecrosefactor-alfa (TNFα), en meer recentelijk middelen die zich richten op specifieke cytokines waarvan bekend is dat ze een belangrijke rol spelen bij de ziekte, waaronder interleukine (IL) 12/23.

Ondanks deze vooruitgang in de behandeling van psoriasis reageert een relatief klein aantal patiënten aanvankelijk niet op biologische psoriasisbehandeling of hervalt tijdens de behandeling. Behandeling met TNFα-remmers en IL-12/23 monoklonale antilichamen slaagt er zelfs niet in ziektecontrole (PASI 75) te induceren bij ongeveer 20-30% van de patiënten.

Een alternatieve biologische therapie die onlangs is goedgekeurd voor de behandeling van matige tot ernstige psoriasis is Secukinumab (Cosentyx®). Secukinumab bindt zich aan humaan IL-17A en neutraliseert de biologische activiteit van dit cytokine. IL-17A wordt steeds meer erkend als een van de belangrijkste pro-inflammatoire cytokines bij immuungemedieerde ontstekingsziekten, waaronder psoriasis. Een recombinant, volledig humaan monoklonaal anti-humaan IL-17A-antilichaam met hoge affiniteit van de IgG1/K-klasse. Behandeling met Secukinumab heeft naar verluidt geresulteerd in ziekteresponspercentages tot bijna 80%, zoals gemeten door een verbetering van 90% in de psoriasis. Area and Severity Index-meting (PASI). Bovendien ging behandeling met Secukinumab gepaard met superieure verbeteringen in de kwaliteit van leven (Dermatology Life Quality Index (DLQI) in vergelijking met behandeling met de IL12/23-remmer Ustekinumab. Gezien het feit dat behandeling met biologische geneesmiddelen naar verluidt in verband wordt gebracht met een verlies van respons in de loop van de tijd, is de ontwikkeling van nieuwe klassen biologische geneesmiddelen, waaronder die gericht op IL-17, verwelkomd in termen van uitbreiding van het arsenaal aan psoriasisbehandelingen.

Ondanks de klinische gegevens die het gebruik van Secukinumab bij de behandeling van matige tot ernstige psoriasis ondersteunen, zijn er momenteel geen moleculaire hulpmiddelen om vast te stellen welke patiënten waarschijnlijk op de behandeling zullen reageren. Het identificeren van biomarker(s) van ziekterespons zou niet alleen een geoptimaliseerde en gepersonaliseerde behandeling vergemakkelijken, maar zou er ook voor zorgen dat patiënten die waarschijnlijk niet zullen reageren, niet worden blootgesteld aan de risico's die gepaard gaan met biologische behandelingen, die voornamelijk het gevolg zijn van langdurige immunosuppressie. Aangezien psoriasis vaak gepaard gaat met verschillende ontstekingsziekten, waaronder artritis psoriatica en inflammatoire darmaandoeningen, kunnen dergelijke biomarkers bovendien een sleutelrol spelen bij het voorspellen van de behandelingsrespons van die comorbide aandoeningen op biologische therapie.

Een interessant potentieel type biomarker is de aanwezigheid van single nucleotide polymorphisms (SNP's). Dergelijke polymorfismen zijn veranderingen in (i) genen die geassocieerd kunnen zijn met genetische vatbaarheid voor bepaalde ziekten of (ii) genen die belangrijk zijn in moleculaire routes die betrokken zijn bij ziekte en/of behandelingsrespons. Veel respectieve genen in deze routes zijn betrokken bij genoombrede associatiestudies. In termen van psoriasis zijn bijvoorbeeld SNP's geïdentificeerd in cellulaire methotrexaat-effluxtransporters die zowel de respons op de behandeling als het risico op methotrexaattoxiciteit kunnen beïnvloeden. Aan de andere kant voorspelden variaties in de genen die belangrijk zijn voor het intracellulaire metabolisme van methotrexaat de behandelingsrespons op methotrexaat niet. Interessant is dat variaties in het IL17A- en IL17A-receptorgen naar verluidt niet geassocieerd zijn met gevoeligheid voor artritis psoriatica, hoewel dergelijke variaties nog systematisch moeten worden onderzocht, specifiek bij patiënten met psoriasis.

Een bijkomend potentieel type biomarker is de cutane expressie van antimicrobiële peptiden (AMP's). Aanvankelijk geïdentificeerd in kikkerhuid, werd AMP-expressie in menselijke psoriatische huid, met name menselijke beta-defensine 2, bijna twee decennia geleden geïdentificeerd. Sindsdien is duidelijk geworden dat een reeks AMP's sterk tot expressie komt in de aangetaste huid van psoriatische patiënten in vergelijking met de normale huid. Deze eiwitten hebben een beschermende antimicrobiële functie in de huid, maar kunnen tegelijkertijd ook een immunomodulerende rol spelen. Daarom is het denkbaar dat ze de pathofysiologie van psoriasis kunnen beïnvloeden. Inderdaad, het AMP-cathelicidine (LL37) bleek pro-inflammatoire keratinocytreacties in vitro te moduleren, waardoor de auteurs speculeerden dat LL37 "met IL17/IL22 en IL6 geassocieerde psoriasis zou kunnen bevorderen". Het is dus op zijn minst mogelijk dat behandeling met IL17-targeting biologische geneesmiddelen niet alleen de cutane expressie van AMP's beïnvloedt, maar ook het cutane ontstekingsmilieu verandert, wat kan resulteren in ingrijpende veranderingen in de cutane bacteriële flora die de huid ondersteunt.

Een derde veelbelovend type biomarker hiervoor is de aanwezigheid en samenstelling van de cutane bacteriële flora; het huidmicrobioom. De term "cutaan microbioom" beschrijft de microbiologische flora die de menselijke huid koloniseert. Er zijn aanwijzingen dat de flora kan worden gereguleerd op een tijd-, geslachts- en medicatieafhankelijke manier. Inderdaad, het beschrijven en begrijpen van het huidmicrobioom is nu de focus van intensieve onderzoeksinspanningen om de rol te bepalen die het kan spelen bij verschillende huidziekten, waaronder atopische dermatitis en bulleuze ziekten.

Hoewel verschillende onderzoeken verschuivingen in de microbiologische samenstelling in verband met psoriasis hebben gesuggereerd, hebben relatief weinig onderzoeken longitudinale veranderingen in het microbioom onder therapie onderzocht. Op dit moment zijn er inderdaad geen studies die specifiek hebben getracht veranderingen in het huidmicrobioom te identificeren onder IL17-gerichte therapie. Gezien het belang van IL17 in de pathofysiologie van psoriasis, moet deze belangrijke leemte in onze kennis dringend worden aangepakt.

Samenvattend heeft deze studie daarom tot doel de aanwezigheid van genetische variaties die de gevoeligheid voor psoriasis en de respons op behandeling met secukinumab bepalen, te identificeren en te beschrijven. Deze genetische gegevens zullen worden aangevuld met functionele gegevens die de genexpressie voor en tijdens de behandeling bepalen en correleren met de expressie van AMP's en de samenstelling van het huidmicrobioom. Met behulp van zowel genetische als fenotypische gegevens streven we ernaar nieuwe biomarkers te identificeren die grondig kunnen worden getest en gevalideerd in latere studies.