A Cosentyx (Secukinumab) kezelésre adott válaszával kapcsolatos biomarkerek feltáró értékelése pikkelysömörben szenvedő betegeknél (BIOMARKER)

A Psoriasis vulgaris egy krónikus gyulladásos bőrbetegség, amelyet kiemelkedő, jól körülhatárolt, erythemás plakkok jellemeznek, és a kaukázusi lakosság körülbelül 2%-át érinti.

A közepesen súlyos-súlyos pikkelysömörben szenvedő betegek számos szisztémás szerrel és kezelési móddal kezelhetők, beleértve a retinoidokat, a fényterápiát és/vagy az immunmoduláló szereket, beleértve a metotrexátot, a ciklosporint és a fumarátokat. A betegeket rendszeresen monitorozzák a kezelés hatékonyságának megállapítása és a szisztémás toxicitás jeleinek kimutatása érdekében. Valójában a hatékonyság hiánya és/vagy a terápiás toxicitás olyan tényezők, amelyek a terápia újraértékelését igénylik. A hagyományos szisztémás kezelések mellett a szisztémás "biológiai" terápiák egyre fontosabb szerepet játszanak a közepesen súlyos és súlyos pikkelysömör kezelésében. Ezek a kezelések a pikkelysömör patofiziológiájának megértésében és a molekuláris fejlődésben elért fejlődés eredményeként jöttek létre. célzottabb terápia biztosítása érdekében. A biológiai szerek közé tartoznak a tumor nekrózis faktor alfa (TNFα) termelését vagy jelátvitelét célzó gyógyszerek, és újabban olyan szerek, amelyek a betegségben ismerten fontos szerepet játszó specifikus citokineket célozzák, beleértve az interleukint (IL) 12/23.

A pikkelysömör kezelésében elért eredmények ellenére a betegek viszonylag kis száma kezdetben nem reagál a biológiai pikkelysömör-kezelésre, vagy visszaesik a kezelés során. Valójában a TNFα-gátlókkal és az IL-12/23 monoklonális antitestekkel végzett kezelés a betegek körülbelül 20-30%-ánál nem indukálja a betegség szabályozását (PASI 75).

A közelmúltban a közepesen súlyos és súlyos pikkelysömör kezelésére engedélyezett alternatív biológiai terápia a Secukinumab (Cosentyx®). A szekukinumab kötődik a humán IL-17A-hoz, és semlegesíti ennek a citokinnek a bioaktivitását. Az IL-17A-t egyre inkább az egyik fő gyulladást elősegítő citokinként ismerik fel az immunmediált gyulladásos betegségekben, köztük a pikkelysömörben. Az IgG1/κ osztályba tartozó, rekombináns, nagy affinitású, teljesen humán monoklonális antihumán IL-17A antitest, a Secukinumab-kezelés a jelentések szerint akár csaknem 80%-os betegségre adott válaszarányt eredményezett, amit a Psoriasis 90%-os javulásával mértek. Területi és súlyossági index (PASI). Ezenkívül a Secukinumab-kezelés az életminőség-indexek (DLQI) jobb javulásával járt az IL12/23 gátló Ustekinumabbal végzett kezeléshez képest. Tekintettel arra, hogy a biológiai szerekkel végzett kezelés a jelentések szerint idővel a válasz elvesztésével jár, a pikkelysömör kezelési fegyvertárának bővítése szempontjából üdvözölték a biológiai szerek új osztályainak kifejlesztését, beleértve az IL-17-et célzóakat is.

A Secukinumab közepes és súlyos pikkelysömör kezelésében történő alkalmazását alátámasztó klinikai adatok ellenére jelenleg nem állnak rendelkezésre molekuláris eszközök annak meghatározására, hogy mely betegek valószínűleg reagálnak a kezelésre. A betegségre adott válasz biomarkereinek azonosítása nemcsak az optimalizált és személyre szabott kezelést segítené elő, hanem azt is biztosítaná, hogy azok a betegek, akik valószínűleg nem reagálnak, ne legyenek kitéve a biológiai kezelésekkel kapcsolatos kockázatoknak, amelyek főként a hosszú távú immunszuppresszióból erednek. Ezen túlmenően, tekintettel arra, hogy a pikkelysömör gyakran társul számos gyulladásos betegséghez, beleértve a psoriaticus ízületi gyulladást és a gyulladásos bélbetegséget, az ilyen biomarkerek kulcsszerepet játszhatnak az ilyen társbetegségek biológiai terápiára adott kezelési válaszának előrejelzésében.

A biomarkerek egyik érdekes lehetséges típusa az egynukleotidos polimorfizmusok (SNP-k) jelenléte. Az ilyen polimorfizmusok olyan változásokat jelentenek (i) génekben, amelyek bizonyos betegségekre való genetikai érzékenységgel hozhatók összefüggésbe, vagy (ii) olyan génekben, amelyek fontosak a betegségben és/vagy kezelési válaszban szerepet játszó molekuláris útvonalakban. Ezekben az útvonalakban számos megfelelő gént érintettek a genomra kiterjedő asszociációs vizsgálatok. Például a pikkelysömör tekintetében SNP-ket azonosítottak a celluláris metotrexát efflux transzporterekben, amelyek befolyásolhatják mind a kezelésre adott választ, mind a metotrexát toxicitás kockázatát. Másrészt a metotrexát intracelluláris metabolizmusában fontos gének variációi nem jelezték előre a metotrexátra adott kezelési választ. Érdekes módon az IL17A és IL17A receptor gén variációi a jelentések szerint nem járnak együtt a pszoriázisos ízületi gyulladásra való érzékenységgel, bár az ilyen eltéréseket továbbra is szisztematikusan vizsgálni kell, kifejezetten pikkelysömörben szenvedő betegeknél.

A biomarkerek egy további lehetséges típusa az antimikrobiális peptidek (AMP-k) bőrön történő expressziója. Kezdetben a békabőrben azonosították, az AMP expresszióját az emberi pszoriázisos bőrben, különösen a humán béta-defenzin 2-t csaknem két évtizede azonosították. Azóta világossá vált, hogy a pszoriázisos betegek érintett bőrében számos AMP expresszálódik a normál bőrhöz képest. Ezek a fehérjék védő antimikrobiális funkciót töltenek be a bőrben, ugyanakkor immunmoduláló szerepet is betölthetnek. Ezért elképzelhető, hogy befolyásolhatják a pikkelysömör patofiziológiáját. Valójában az AMP katelicidinről (LL37) kimutatták, hogy modulálja a proinflammatorikus keratinocita válaszokat in vitro, ami arra késztette a szerzőket, hogy azt feltételezzék, hogy az LL37 "elősegítheti az IL17/IL22 és az IL6-hoz kapcsolódó pikkelysömör kialakulását". Így legalább lehetséges, hogy az IL17-et célzó biológiai szerekkel végzett kezelés nemcsak az AMP-k bőrön történő expresszióját befolyásolja, hanem megváltoztatja a bőr gyulladásos környezetét is, ami mélyreható változásokat eredményezhet a bőr által támogatott bakteriális flórában.

Ennek érdekében a biomarkerek harmadik ígéretes típusa a bőr bakteriális flórájának jelenléte és összetétele; a bőr mikrobióma. A „bőr mikrobióma” kifejezés az emberi bőrt megtelepedő mikrobiológiai flórát írja le. Bizonyíték van arra, hogy a flóra idő-, nem- és gyógyszerfüggő módon szabályozható. Valójában a bőr mikrobiomának leírása és megértése jelenleg intenzív kutatási erőfeszítések középpontjában áll annak meghatározására, hogy milyen szerepet játszhat számos bőrbetegségben, beleértve az atópiás dermatitist és a bullous betegségeket.

Míg számos tanulmány a mikrobiológiai összetétel változását javasolta a pikkelysömörrel összefüggésben, viszonylag kevés tanulmány foglalkozott a terápia alatt álló mikrobiom longitudinális változásaival. Valójában jelenleg nincsenek olyan tanulmányok, amelyek kifejezetten a bőr mikrobiomában bekövetkező változásokat keresték volna az IL17 célzott terápia során. Tekintettel az IL17 fontosságára a pikkelysömör patofiziológiájában, sürgősen orvosolni kell ezt a fontos tudáshiányt.

Összefoglalva tehát, ennek a tanulmánynak az a célja, hogy azonosítsa és leírja a pikkelysömörrel szembeni érzékenységet és a secukinumab-kezelésre adott választ szabályozó genetikai variációk jelenlétét. Ezeket a genetikai adatokat kiegészítik funkcionális adatok, amelyek meghatározzák a génexpressziót a kezelés előtt és alatt, és korrelálnak az AMP-k expressziójával és a bőr mikrobióma összetételével. Mind a genetikai, mind a fenotípusos adatok felhasználásával új biomarkerek azonosítására törekszünk, amelyek szigorúan tesztelhetők és validálhatók a további vizsgálatok során.