건선 환자에서 Cosentyx(Secukinumab)에 대한 치료 반응과 관련된 바이오마커의 탐색적 평가 (BIOMARKER)

심상성 건선은 융기되고 경계가 뚜렷한 홍반성 플라크를 특징으로 하는 만성 염증성 피부 질환으로 백인 인구의 약 2%에 영향을 미칩니다.

중등도 내지 중증 건선을 앓고 있는 환자는 레티노이드, 광선 요법 및/또는 메토트렉세이트, 사이클로스포린 및 푸마레이트를 포함한 면역 조절 약물을 포함하는 다양한 전신 작용제 및 치료 방식으로 치료될 수 있습니다. 치료의 효능을 결정하고 전신 독성의 징후를 감지하기 위해 환자를 정기적으로 모니터링합니다. 실제로, 효능 부족 및/또는 치료 독성은 요법의 재평가를 필요로 하는 요인입니다. 기존의 전신 치료 외에도 전신 "생물학적" 치료법은 중등도에서 중증 건선의 관리에 점점 더 중요한 역할을 하고 있습니다. 보다 표적화된 치료법을 제공하기 위해 생물학. 생물학적 제제에는 종양 괴사 인자 알파(TNFα)의 생산 또는 신호 전달을 표적으로 하는 약물이 포함되며, 최근에는 인터루킨(IL) 12/23을 포함하여 질병에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 특정 사이토카인을 표적으로 하는 제제가 포함됩니다.

건선 치료의 이러한 발전에도 불구하고 상대적으로 적은 수의 환자가 처음에는 생물학적 건선 치료에 반응하지 않거나 치료 중 재발합니다. 사실, TNFα 억제제 및 IL-12/23 단클론 항체를 사용한 치료는 환자의 약 20-30%에서 질병 조절(PASI 75)을 유도하지 못했습니다.

중등도에서 중증의 건선 관리를 위해 최근 허가된 대체 생물학적 요법은 Secukinumab(Cosentyx®)입니다. Secukinumab은 인간 IL-17A에 결합하여 이 사이토카인의 생체 활성을 중화합니다. IL-17A는 건선을 비롯한 면역 매개 염증성 질환에서 주요 전 염증성 사이토카인 중 하나로 점차 인식되고 있습니다. 재조합, 고친화성, IgG1/κ 클래스의 완전 인간 단클론 항인간 IL-17A 항체인 Secukinumab 치료는 보고된 바에 따르면 거의 80%에 이르는 질병 반응률을 나타냈으며, 이는 건선의 90% 개선으로 측정되었습니다. 영역 및 심각도 지수 측정(PASI). 또한, 세쿠키누맙 치료는 IL12/23 억제제 우스테키누맙 치료와 비교할 때 삶의 질 지수(DLQI)의 월등한 개선과 관련이 있었습니다. 생물학적 제제를 사용한 치료가 시간 경과에 따른 반응 상실과 관련이 있는 것으로 알려짐에 따라, IL-17을 표적으로 하는 것을 포함하여 새로운 종류의 생물학적 제제의 개발은 건선 치료 요법의 확장 측면에서 환영받고 있습니다.

중등도에서 중증 건선의 관리에 세쿠키누맙 사용을 뒷받침하는 임상 데이터에도 불구하고 현재 어떤 환자가 치료에 반응할 가능성이 있는지 식별할 수 있는 분자 도구가 없습니다. 질병 반응의 바이오마커를 식별하는 것은 최적화되고 개인화된 치료를 용이하게 할 뿐만 아니라 반응할 것 같지 않은 환자가 주로 장기적인 면역 억제에서 파생되는 생물학적 치료와 관련된 위험에 노출되지 않도록 합니다. 또한, 건선이 종종 건선성 관절염 및 염증성 장 질환을 비롯한 여러 염증성 질환과 관련이 있다는 점을 감안할 때, 이러한 바이오마커는 생물학적 요법에 대한 동반이환 상태의 치료 반응을 예측하는 데 중요한 역할을 할 수도 있습니다.

흥미로운 잠재적 유형의 바이오마커는 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)의 존재입니다. 이러한 다형성은 (i) 특정 질병에 대한 유전적 감수성과 관련될 수 있는 유전자 또는 (ii) 질병 및/또는 치료 반응과 관련된 분자 경로에서 중요한 유전자의 변경입니다. 이러한 경로에 있는 많은 각각의 유전자는 게놈 차원의 연관 연구에 의해 연루되었습니다. 예를 들어 건선의 경우 치료 반응과 메토트렉세이트 독성의 위험에 모두 영향을 미칠 수 있는 세포 메토트렉세이트 유출 수송체에서 SNP가 확인되었습니다. 한편, 메토트렉세이트의 세포내 대사에 중요한 유전자의 변이는 메토트렉세이트에 대한 치료 반응을 예측하지 못했습니다. 흥미롭게도, IL17A 및 IL17A 수용체 유전자의 변이는 건선성 관절염 감수성과 관련이 없는 것으로 보고되었지만, 이러한 변이는 건선 환자에서 체계적으로 구체적으로 조사되어야 합니다.

잠재적인 추가 바이오마커 유형은 항미생물 펩타이드(AMP)의 피부 발현입니다. 개구리 피부에서 처음 확인된 인간 건선 피부, 특히 인간 베타 디펜신 2에서의 AMP 발현은 거의 20년 전에 확인되었습니다. 그 이후로 정상 피부에 비해 건선 환자의 관련 피부에서 다양한 AMP가 높게 발현된다는 것이 분명해졌습니다. 이 단백질은 피부에서 보호 항균 기능을 제공하지만 동시에 면역 조절 역할도 할 수 있습니다. 따라서 건선의 병태생리학에 영향을 미칠 수 있다고 생각할 수 있습니다. 실제로, AMP cathelicidin(LL37)은 시험관 내에서 전염증성 각질세포 반응을 조절하는 것으로 나타났으며, 저자들은 LL37이 "IL17/IL22 및 IL6 관련 건선을 촉진할 수 있다"고 추측했습니다. 따라서 IL17 표적 생물학적 제제를 사용한 치료는 AMP의 피부 발현에 영향을 미칠 뿐만 아니라 피부 염증 환경을 변경하여 피부가 지원하는 피부 세균총에 중대한 변화를 초래할 수 있습니다.

이를 위해 세 번째 유망한 유형의 바이오마커는 피부 세균총의 존재와 구성입니다. 피부 마이크로바이옴. "피부 마이크로바이옴"이라는 용어는 인간의 피부에 서식하는 미생물 군집을 설명합니다. 식물상이 시간, 성별 및 약물 의존 방식으로 조절될 수 있다는 증거가 있습니다. 실제로, 피부 마이크로바이옴을 설명하고 이해하는 것은 아토피성 피부염 및 수포성 질병을 포함한 여러 피부 질환에서 수행할 수 있는 역할을 결정하기 위한 집중적인 연구 노력의 초점입니다.

여러 연구에서 건선과 관련된 미생물학적 구성의 변화를 제안했지만 치료 중인 미생물군집의 종단적 변화를 다룬 연구는 비교적 적습니다. 실제로, 현재 IL17 표적 치료 하에서 피부 마이크로바이옴의 변화를 구체적으로 확인하려는 연구는 없습니다. 건선의 병태생리학에서 IL17의 중요성을 고려할 때, 우리 지식의 이 중요한 격차는 시급히 해결될 필요가 있습니다.

따라서 요약하면 이 연구는 건선에 대한 감수성과 세쿠키누맙 치료에 대한 반응을 지배하는 유전적 변이의 존재를 확인하고 설명하는 것을 목표로 합니다. 이 유전 데이터는 치료 전과 치료 중 유전자 발현을 결정하는 기능적 데이터로 보완되며 AMP의 발현 및 피부 마이크로바이옴의 구성과 상관관계가 있습니다. 유전 및 표현형 데이터를 모두 사용하여 후속 연구에서 엄격하게 테스트하고 검증할 수 있는 새로운 바이오마커를 식별하는 것을 목표로 합니다.