Durvalumab 和 Olaparib 在铂类治疗的晚期三阴性乳腺癌 (DORA) 中的 II 期多中心研究 (DORA)

纳入标准：

1. 年龄≥21岁
2. ECOG 体能状态 0-2

3. 不能手术的局部晚期或转移性乳腺癌不适合以治愈为目的切除且组织学证实为雌激素受体 (ER) 阴性、孕激素受体 (PR) 阴性和 HER2 阴性：

   • ER 阴性状态定义为 < 1% 的肿瘤细胞通过免疫组织化学 (IHC) 呈 ER 阳性，与染色强度无关
   • PR 阴性状态定义为 < 1% 的 IHC 肿瘤细胞呈 PR 阳性，与染色强度无关

   注：ER/PR 低表达受试者（定义为 ≤ 10%）允许注册，研究者可酌情决定从本试验中受益。

   • HER2 阴性状态由以下因素决定：
   • IHC 1+，定义为不完整的膜染色，微弱/几乎无法察觉，并且在 > 10% 的浸润性肿瘤细胞内，或
   • IHC 0，定义为未观察到染色或膜染色不完整且微弱/几乎不可察觉，且浸润性肿瘤细胞在 ≤ 10% 以内，或
   • FISH 阴性基于：
   • 单探针平均 HER2 拷贝数 < 4.0 个信号/细胞，或
   • 双探针 HER2/CEP17 比率 < 2.0，平均 HER2 拷贝数 < 4.0 个信号/细胞
4. 至少 6 次 1 周剂量或 3 次 3 周剂量的铂类化疗（单一疗法或联合疗法，由研究者决定），由研究者评估对铂类疗法有稳定的疾病 (SD)、部分反应 (PR) 或完全反应 (CR) .
5. 已接受过不超过 2 种针对转移性乳腺癌的既往化疗方案，包括目前以铂类为基础的化疗。
6. 能够提供具有代表性的福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤标本存档或新鲜组织，用于相关研究和生物标志物分析。
7. 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL 并且在进入研究之前的 28 天内没有输血。 中性粒细胞绝对计数≥1,500/mm3。 血小板计数≥100 x 10^9/L。
8. 总胆红素 <1.5 x 正常值上限 (ULN)，但以下情况除外：患有已知吉尔伯特病且血清胆红素 <3 x ULN 的受试者可能会入选。
9. 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) <2.5 x ULN，以下情况除外：有记录的肝或骨转移的受试者可能有 AST 和 ALT <5 x ULN。
10. 碱性磷酸酶 (ALP) <2 x ULN（在已知肝脏受累的受试者中 <5 x ULN，在已知骨骼受累的受试者中 <7 ULN）。
11. 血清肌酐 <1.5 x ULN 或肌酐清除率 >51 mL/min，通过 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）或通过 24 小时尿液收集确定肌酐清除率。
12. 对于有生育能力的受试者，同意（受试者和伴侣）使用两种有效的避孕方式，包括手术绝育、可靠的屏障方法、避孕药、避孕激素植入物或真正的禁欲，并在生育期间继续使用研究和最后一剂研究治疗后 3 个月。
13. 有生育能力的受试者在筛选访问期间的尿液或血清妊娠试验应该呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
14. 受试者愿意并能够在研究期间遵守协议，包括接受治疗和安排的访问和检查。
15. 为了纳入基因研究，受试者必须提供知情同意书，以收集基因研究标本，并将其存储在存储库中以供未来研究使用。

排除标准：

1. 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗或在首次治疗后 4 周内使用研究设备。 进入调查研究后续阶段的受试者可以参加，只要距离上一次调查药物或设备的最后一次剂量已经过去 4 周。
2. 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或干预性研究的随访期。
3. 在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全，或类似疗法）不被视为全身治疗的一种形式。
4. 在第一次试验治疗前 7 天内服用剂量 > 10mg 泼尼松龙或等同物的慢性全身性类固醇。
5. 既往接受过 PARP 抑制剂治疗，包括奥拉帕尼。
6. 由于之前使用 PD-1、PDL-1 或 CTLA-4 抑制剂治疗的治疗相关毒性或既往免疫相关 3 级或 4 级不良事件史而需要停止治疗的患者。

7. 已知活动性中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过脑转移治疗的受试者可以参加，前提是他们：

   1. 稳定的脑转移 [没有通过影像学进展的证据（如果在先前的影像学中使用 CT，则通过计算机断层扫描 {CT} 扫描确认）至少 4 周，然后再进行首次试验治疗**，
   2. 没有新的或扩大的脑转移的证据；任何神经系统症状都应该恢复到基线，

   3. 在试验开始前 7 天内未使用类固醇治疗脑转移。 允许服用剂量≤ 10mg 泼尼松龙的慢性全身性类固醇。

      • 这种例外不包括癌性脑膜炎，因为无论临床稳定性如何，患有癌性脑膜炎的受试者都被排除在外。
8. 高分辨率/螺旋 CT 扫描显示有病史和/或确诊的肺炎，或广泛的双侧肺部疾病。
9. 疑似或确诊骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病患者。

10. 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：

    1. 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在研究药物首次给药前 ≥ 5 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低。
    2. 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗。
    3. 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗，例如，原位宫颈癌。
11. 在研究开始后 2 周内进行过大手术，并且受试者必须已经从任何大手术的任何影响中恢复过来。

12. 在开始研究药物之前的 4 周内接受过放射治疗。 允许在研究治疗的首剂给药后 2 周内进行有限的姑息放疗，条件是：

    1. 肺部不在辐射场中
    2. 照射过的病灶不能用作目标病灶
13. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、活动性消化性溃疡病、活动性出血素质，包括任何已知有急性或慢性肝炎证据的受试者B、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV)，或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守或损害受试者提供书面知情同意书的能力。
14. 无法吞咽口服药物的受试者，以及患有可能会干扰研究药物吸收的胃肠道疾病的受试者。
15. 需要用有效的 CYP3A4 抑制剂或诱导剂治疗的受试者。
16. 孕妇或哺乳期妇女。 如果可以在研究登记前停止母乳喂养直到最后一次研究剂量后 1 个月，则可以允许患者进入研究。
17. 免疫缺陷受试者，例如，已知对人类免疫缺陷病毒(HIV)呈血清学阳性的受试者。
18. 在计划开始研究治疗后的 30 天内接种了活疫苗。
19. 已知对 olaparib 或 durvalumab 或产品的任何赋形剂过敏的受试者。
20. 活动性或既往记录的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎）
21. 同种异体器官移植史
22. 活动性出血体质
23. 患有已知活动性肝病（即乙型或丙型肝炎）的患者
24. 以前临床诊断结核病的已知病史。