Multizentrische Phase-II-Studie zu Durvalumab und Olaparib bei mit Platin behandeltem fortgeschrittenem dreifach negativem Brustkrebs (DORA) (DORA)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 21 Jahre
2. ECOG-Leistungsstatus 0-2

3. Inoperabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs, der einer Resektion mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist und histologisch als Östrogenrezeptor (ER)-negativ, Progesteronrezeptor (PR)-negativ und HER2-negativ bestätigt wurde:

   • ER-negativer Status ist definiert als < 1 % Tumorzellen, die gemäß Immunhistochemie (IHC) positiv für ER sind, unabhängig von der Färbeintensität
   • PR-negativer Status ist definiert als < 1 % der Tumorzellen, die laut IHC unabhängig von der Färbeintensität PR-positiv sind

   HINWEIS: Die Aufnahme ist für ER/PR-Low-Expression-Probanden (definiert als ≤ 10 %) zulässig, von denen erwartet wird, dass sie nach Ermessen des Prüfarztes von dieser Studie profitieren.

   • Der HER2-Negativstatus wird bestimmt durch:
   • IHC 1+, definiert durch unvollständige Membranfärbung, die schwach/kaum wahrnehmbar ist und innerhalb von > 10 % von invasiven Tumorzellen liegt, oder
   • IHC 0, definiert als keine beobachtete Färbung oder Membranfärbung, die unvollständig und schwach/kaum wahrnehmbar ist und innerhalb von ≤ 10 % der invasiven Tumorzellen liegt, oder
   • FISH negativ basierend auf:
   • Einzelsonden-durchschnittliche HER2-Kopienzahl < 4,0 Signale/Zelle, oder
   • Dual-Sonde HER2/CEP17-Verhältnis < 2,0 mit einer durchschnittlichen HER2-Kopienzahl < 4,0 Signale/Zelle
4. Mindestens sechs 1-Wochen-Dosen oder drei 3-Wochen-Dosen einer Platin-Chemotherapie (Monotherapie oder Kombinationstherapie nach Ermessen des Prüfarztes) mit stabiler Erkrankung (SD), partiellem Ansprechen (PR) oder vollständigem Ansprechen (CR) auf die Platintherapie, wie vom Prüfarzt beurteilt .
5. Hat nicht mehr als 2 vorherige Chemotherapieschemata für metastasierenden Brustkrebs erhalten, einschließlich der aktuellen platinbasierten Chemotherapie.
6. Kann ein repräsentatives, formalinfixiertes, in Paraffin eingebettetes Tumorprobenarchiv oder frisches Gewebe für korrelative Studien und Biomarkeranalysen bereitstellen.
7. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl und keine Bluttransfusionen in den 28 Tagen vor Studieneintritt. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm3. Thrombozytenzahl ≥100 x 10^9/L.
8. Gesamtbilirubin < 1,5 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN) mit der folgenden Ausnahme: Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die ein Serumbilirubin < 3 x ULN aufweisen, können aufgenommen werden.
9. Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) < 2,5 x ULN mit folgenden Ausnahmen: Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen können AST und ALT < 5 x ULN haben.
10. Alkalische Phosphatase (ALP) < 2 x ULN (< 5 x ULN bei Patienten mit bekannter Leberbeteiligung und < 7 x ULN bei Patienten mit bekannter Knochenbeteiligung).
11. Serum-Kreatinin < 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance > 51 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch Sammeln von 24-Stunden-Urin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance.
12. Für Personen im gebärfähigen Alter Zustimmung (sowohl von Person als auch von Partner) zur Verwendung von zwei wirksamen Formen der Empfängnisverhütung, einschließlich chirurgischer Sterilisation, zuverlässiger Barrieremethode, Antibabypillen, empfängnisverhütenden Hormonimplantaten oder echter Abstinenz und zur Fortsetzung ihrer Verwendung für die Dauer von während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
13. Probanden im gebärfähigen Alter sollten während ihres Screening-Besuchs einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
14. Probanden, die bereit und in der Lage sind, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen.
15. Für die Aufnahme in die genetische Forschung müssen die Probanden ihre informierte Zustimmung zur Sammlung von Proben für die genetische Forschung geben, die für zukünftige Forschungen im Aufbewahrungsort aufbewahrt werden sollen.

Ausschlusskriterien:

1. Derzeit teilnehmende und erhaltende Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet. Probanden, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange seit der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats oder -geräts 4 Wochen vergangen sind.
2. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine klinische Beobachtungsstudie (nicht interventionell) oder um die Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
3. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz oder eine ähnliche Behandlung) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
4. Chronische systemische Steroide in Dosen von > 10 mg Prednisolon oder Äquivalent innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einnimmt.
5. Vorherige Behandlung mit PARP-Hemmern einschließlich Olaparib.
6. Patienten, die aufgrund von behandlungsbedingten Toxizitäten aufgrund einer vorherigen Therapie mit PD-1-, PDL-1- oder CTLA-4-Inhibitoren oder aufgrund einer Vorgeschichte von immunvermittelten unerwünschten Ereignissen 3. oder 4. Grades abgesetzt werden mussten.

7. Bekannte aktive Metastasierung des Zentralnervensystems und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie:

   1. Stabile Hirnmetastasen [ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung (bestätigt durch Computertomographie {CT}-Scan, wenn CT bei vorheriger Bildgebung verwendet wurde) für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung**,
   2. Kein Hinweis auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen; alle neurologischen Symptome sollten zum Ausgangswert zurückgekehrt sein,

   3. Nicht verwendete Steroide für Hirnmetastasen in den 7 Tagen vor Beginn der Studie. Die Einnahme von chronischen systemischen Steroiden in Dosen von ≤ 10 mg Prednisolon ist erlaubt.

      • Diese Ausnahme umfasst keine karzinomatöse Meningitis, da Personen mit karzinomatöser Meningitis unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen sind.
8. Anamnese und/oder bestätigte Pneumonitis oder ausgedehnte bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösendem/Spiral-CT-Scan.
9. Patienten mit vermutetem oder bestätigtem myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie.

10. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

    1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist.
    2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
    3. Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung, z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ.
11. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studie, und die Probanden müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.

12. Erhalt der Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation(en). Ein begrenztes Bestrahlungsfeld zur Linderung innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments ist erlaubt, vorausgesetzt:

    1. Die Lunge befindet sich nicht im Strahlungsfeld
    2. Bestrahlte Läsionen können nicht als Zielläsionen verwendet werden
13. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre, aktive Blutungsdiathesen, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Anzeichen einer akuten oder chronischen Hepatitis aufweisen B, Hepatitis C oder Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder psychiatrische Erkrankungen / soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
14. Probanden, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Probanden mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Absorption der Studienmedikation beeinträchtigen.
15. Patienten, die eine Behandlung mit starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 benötigen.
16. Schwangere oder stillende Frauen. Wenn das Stillen vor der Aufnahme in die Studie bis 1 Monat nach der letzten Studiendosis beendet werden kann, könnte der Patientin erlaubt werden, an der Studie teilzunehmen.
17. Subjekte mit Immunschwäche, z. B. Subjekte, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind.
18. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie.
19. Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder Durvalumab oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts.
20. Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
21. Geschichte der allogenen Organtransplantation
22. Aktive Blutungsdiathesen
23. Patienten mit bekannter aktiver Lebererkrankung (d. h. Hepatitis B oder C)
24. Bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose.