Fas II multicenterstudie av Durvalumab och Olaparib i platinabehandlad avancerad trippelnegativ bröstcancer (DORA) (DORA)

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 21 år
2. ECOG-prestandastatus 0-2

3. Inoperabel lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer som inte är mottaglig för resektion med kurativ avsikt och histologiskt bekräftad att vara östrogenreceptornegativ (ER), progesteronreceptornegativ (PR)negativ och HER2-negativ:

   • ER-negativ status definieras som < 1 % tumörceller positiva för ER genom immunhistokemi (IHC), oavsett färgningsintensitet
   • PR-negativ status definieras som < 1 % tumörceller positiva för PR av IHC, oavsett färgningsintensitet

   OBS: Registrering är tillåten för försökspersoner med lågt uttryck (definierad som ≤ 10%) som förväntas dra nytta av denna prövning efter utredarens gottfinnande.

   • HER2 negativ status bestäms av:
   • IHC 1+, enligt definitionen av ofullständig membranfärgning som är svag/knappt märkbar och inom > 10 % av invasiva tumörceller, eller
   • IHC 0, som definieras av ingen färgning observerad eller membranfärgning som är ofullständig och är svag/knappt märkbar och inom ≤ 10 % av de invasiva tumörcellerna, eller
   • FISH negativ baserat på:
   • En-probs genomsnittliga HER2-kopiatal < 4,0 signaler/cell, eller
   • Dubbelprob HER2/CEP17-förhållande < 2,0 med ett genomsnittligt antal HER2-kopior < 4,0 signaler/cell
4. Minst sex 1-veckorsdoser eller tre 3-veckorsdoser av platinakemoterapi (monoterapi eller kombinationsterapi efter utredarens bedömning) med stabil sjukdom (SD), partiell respons (PR) eller fullständig respons (CR) på platinaterapin enligt utredarens bedömning .
5. Har inte fått mer än 2 tidigare kemoterapiregimer för metastaserande bröstcancer inklusive nuvarande platinabaserad kemoterapi.
6. Kunna tillhandahålla ett representativt formalinfixerat, paraffininbäddat tumörprovarkiv eller färsk vävnad för korrelativa studier och biomarköranalys.
7. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL och inga blodtransfusioner under de 28 dagarna före studiestart. Absolut antal neutrofiler ≥1 500/mm3. Trombocytantal ≥100 x 10^9/L.
8. Totalt bilirubin <1,5 x den övre normalgränsen (ULN) med följande undantag: försökspersoner med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubin <3 x ULN kan inkluderas.
9. Aspartattransaminas (ASAT) och alanintransaminas (ALAT) <2,5 x ULN med följande undantag: försökspersoner med dokumenterade lever- eller benmetastaser kan ha ASAT och ALAT <5 x ULN.
10. Alkaliskt fosfatas (ALP) <2 x ULN (<5 x ULN hos försökspersoner med känd leverpåverkan och <7 ULN hos försökspersoner med känd benpåverkan).
11. Serumkreatinin <1,5 x ULN eller kreatininclearance >51 ml/min enligt Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance.
12. För försökspersoner i fertil ålder, överenskommelse (av både försöksperson och partner) att använda två effektiva former av preventivmedel, inklusive kirurgisk sterilisering, pålitlig barriärmetod, p-piller, preventivhormonimplantat eller verklig avhållsamhet och att fortsätta använda det under hela tiden studien och i 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.
13. Försökspersoner i fertil ålder bör ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest under sitt screeningbesök. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
14. Försökspersoner som är villiga och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökning.
15. För inkludering i genetisk forskning måste försökspersoner lämna informerat samtycke till genetisk forskningsinsamling av prover som ska förvaras i förvar för framtida forskning.

Exklusions kriterier:

1. Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor efter första behandlingsdos. Försökspersoner som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie kan delta så länge det har gått 4 veckor sedan den senaste dosen av det tidigare prövningsmedlet eller enheten.
2. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller uppföljningsperioden för en interventionsstudie.
3. Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, eller liknande behandling) anses inte vara en form av systemisk behandling.
4. Tar kroniska systemiska steroider i doser > 10 mg prednisolon eller motsvarande inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
5. Tidigare behandling med PARP-hämmare inklusive olaparib.
6. Patienter som har behövt avbryta behandlingen på grund av behandlingsrelaterade toxiciteter från tidigare behandling med PD-1-, PDL-1- eller CTLA-4-hämmare eller tidigare immunrelaterad biverkning av grad 3 eller 4.

7. Känd aktiv metastasering i centrala nervsystemet och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta, förutsatt att de har:

   1. Stabila hjärnmetastaser [utan tecken på progression genom bildbehandling (bekräftad med datortomografi {CT}-skanning om CT används vid tidigare bildbehandling) i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandling**,
   2. Inga tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser; eventuella neurologiska symtom borde ha återgått till baslinjen,

   3. Inte använda steroider för hjärnmetastaser under de 7 dagarna före försöksstart. Det är tillåtet att ta kroniska systemiska steroider i doser ≤ 10 mg prednisolon.

      • Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit, eftersom patienter med karcinomatös meningit är uteslutna oavsett klinisk stabilitet.
8. Anamnes och/eller bekräftad lunginflammation, eller omfattande bilateral lungsjukdom på högupplöst/spiral CT-skanning.
9. Patienter med misstänkt eller bekräftat myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi.

10. Historik om en annan primär malignitet förutom:

    1. Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av studieläkemedlet och med låg potentiell risk för återfall.
    2. Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom.
    3. Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom, t.ex. livmoderhalscancer in situ.
11. En större operation inom 2 veckor efter att studien påbörjats, och försökspersonerna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.

12. Mottagande av strålbehandling inom 4 veckor före start av studieläkemedel. Begränsat strålningsfält för palliation inom 2 veckor efter den första dosen av studiebehandling är tillåtet förutsatt:

    1. Lungan är inte i strålningsfältet
    2. Bestrålade lesioner kan inte användas som målskador
13. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, aktiv magsårsjukdom, aktiv blödningsdiates inklusive alla patienter som är kända för att ha tecken på akut eller kronisk hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV), eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
14. Försökspersoner som inte kan svälja oralt administrerad medicin och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.
15. Patienter som behöver behandling med potenta hämmare eller inducerare av CYP3A4.
16. Gravida eller ammande kvinnor. Om amning kan avbrytas före studieregistreringen till 1 månad efter den sista studiedosen, kan patienten tillåtas gå in i studien.
17. Immunbristpatienter, t.ex. personer som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV).
18. Fick ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi.
19. Personer med känd överkänslighet mot olaparib eller durvalumab, eller något av produktens hjälpämnen.
20. Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit)
21. Historik om allogen organtransplantation
22. Aktiva blödningsdiateser
23. Patienter med känd aktiv leversjukdom (dvs hepatit B eller C)
24. Känd historia av tidigare klinisk diagnos av tuberkulos.