Estudo Multicêntrico de Fase II de Durvalumabe e Olaparibe em Câncer de Mama Triplo Negativo Avançado (DORA) tratado com Platina (DORA)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 21 anos de idade
2. Status de desempenho ECOG 0-2

3. Câncer de mama localmente avançado ou metastático inoperável, não passível de ressecção com intenção curativa e confirmado histologicamente como receptor de estrogênio (ER) negativo, receptor de progesterona (PR) negativo e HER2 negativo:

   • O estado ER negativo é definido como <1% de células tumorais positivas para ER por imuno-histoquímica (IHC), independentemente da intensidade da coloração
   • O status de PR negativo é definido como <1% de células tumorais positivas para PR por IHC, independentemente da intensidade da coloração

   NOTA: A inscrição é permitida para sujeitos de baixa expressão de ER/PR (definido como ≤ 10%) que se espera que se beneficiem deste estudo a critério do investigador.

   • O status HER2 negativo é determinado por:
   • IHC 1+, conforme definido pela coloração incompleta da membrana que é fraca/quase imperceptível e dentro de > 10% das células tumorais invasivas, ou
   • IHC 0, conforme definido por nenhuma coloração observada ou coloração de membrana incompleta e fraca/quase imperceptível e dentro de ≤ 10% das células tumorais invasivas, ou
   • FISH negativo com base em:
   • Número médio de cópias de HER2 de sonda única < 4,0 sinais/célula, ou
   • Relação HER2/CEP17 de sonda dupla < 2,0 com um número médio de cópias de HER2 < 4,0 sinais/célula
4. Mínimo de seis doses de 1 semana ou três doses de 3 semanas de quimioterapia de platina (monoterapia ou terapia combinada a critério do investigador) com doença estável (SD), resposta parcial (PR) ou resposta completa (CR) à terapia de platina conforme avaliado pelo investigador .
5. Recebeu não mais do que 2 regimes de quimioterapia anteriores para câncer de mama metastático, incluindo quimioterapia atual à base de platina.
6. Capaz de fornecer um arquivo representativo de espécime tumoral fixado em formalina e embebido em parafina ou tecido fresco para estudos correlativos e análise de biomarcadores.
7. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL e nenhuma transfusão de sangue nos 28 dias anteriores à entrada no estudo. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mm3. Contagem de plaquetas ≥100 x 10^9/L.
8. Bilirrubina total <1,5 x o limite superior do normal (LSN), com a seguinte exceção: indivíduos com doença de Gilbert conhecida que tenham bilirrubina sérica <3 x LSN podem ser inscritos.
9. Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) <2,5 x LSN com as seguintes exceções: indivíduos com metástases ósseas ou hepáticas documentadas podem ter AST e ALT <5 x LSN.
10. Fosfatase alcalina (ALP) <2 x LSN (<5 x LSN em indivíduos com envolvimento hepático conhecido e <7 LSN em indivíduos com envolvimento ósseo conhecido).
11. Creatinina sérica <1,5 x LSN ou depuração de creatinina >51 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina.
12. Para indivíduos com potencial para engravidar, concordância (tanto do indivíduo quanto do parceiro) em usar duas formas eficazes de contracepção, incluindo esterilização cirúrgica, método de barreira confiável, pílulas anticoncepcionais, implantes hormonais contraceptivos ou abstinência verdadeira e continuar seu uso durante o período de gravidez o estudo e por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.
13. Indivíduos com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo durante a visita de triagem. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
14. Indivíduos dispostos e capazes de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.
15. Para inclusão em pesquisa genética, os indivíduos devem fornecer consentimento informado para a coleta de espécimes para pesquisa genética a serem armazenados em repositório para pesquisas futuras.

Critério de exclusão:

1. Atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo de investigação dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento. Os indivíduos que entraram na fase de acompanhamento de um estudo investigativo podem participar desde que tenham passado 4 semanas desde a última dose do agente ou dispositivo experimental anterior.
2. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
3. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária ou tratamento similar) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
4. Está tomando esteróides sistêmicos crônicos em doses > 10mg de prednisolona ou equivalente nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento experimental.
5. Tratamento prévio com inibidores de PARP, incluindo olaparib.
6. Pacientes que necessitaram de descontinuação do tratamento devido a toxicidades relacionadas ao tratamento de terapia anterior com inibidores de PD-1, PDL-1 ou CTLA-4 ou história anterior de evento adverso de grau 3 ou 4 relacionado ao sistema imunológico.

7. Conhecida metástase ativa do sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que tenham:

   1. Metástases cerebrais estáveis ​​[sem evidência de progressão por imagem (confirmada por tomografia computadorizada {TC} se a TC usada na imagem anterior) por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental**,
   2. Nenhuma evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes; quaisquer sintomas neurológicos devem ter retornado à linha de base,

   3. Não usei esteróides para metástases cerebrais nos 7 dias anteriores ao início do estudo. O uso crônico de esteróides sistêmicos em doses ≤ 10mg de prednisolona é permitido.

      • Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa, pois indivíduos com meningite carcinomatosa são excluídos independentemente da estabilidade clínica.
8. História e/ou pneumonite confirmada, ou doença pulmonar bilateral extensa em alta resolução/tomografia computadorizada espiral.
9. Pacientes com suspeita ou confirmação de síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda.

10. História de outra malignidade primária, exceto por:

    1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥ 5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência.
    2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.
    3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença, por exemplo, câncer cervical in situ.
11. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do estudo, e os indivíduos devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.

12. Recebimento de radioterapia dentro de 4 semanas antes de iniciar o(s) medicamento(s) do estudo. É permitido um campo limitado de radiação para paliação dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo, desde que:

    1. O pulmão não está no campo de radiação
    2. Lesões irradiadas não podem ser usadas como lesões-alvo
13. Doença intercorrente descontrolada incluindo, mas não limitada a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão descontrolada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa, diáteses hemorrágicas ativas, incluindo quaisquer indivíduos conhecidos por terem evidência de hepatite aguda ou crônica B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito.
14. Indivíduos incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e indivíduos com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
15. Indivíduos que requerem tratamento com inibidores ou indutores potentes do CYP3A4.
16. Mulheres grávidas ou lactantes. Se a amamentação puder ser interrompida antes da inscrição no estudo até 1 mês após a última dose do estudo, a paciente poderá ser autorizada a entrar no estudo.
17. Indivíduos imunodeficientes, por exemplo, indivíduos que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
18. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo.
19. Indivíduos com hipersensibilidade conhecida a olaparibe ou durvalumabe ou a qualquer um dos excipientes do produto.
20. Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa)
21. História do transplante alogênico de órgãos
22. diátese hemorrágica ativa
23. Pacientes com doença hepática ativa conhecida (ou seja, hepatite B ou C)
24. História conhecida de diagnóstico clínico prévio de tuberculose.