Fáze II multicentrická studie durvalumabu a olaparibu u platiny léčeného pokročilého trojnásobně negativního karcinomu prsu (DORA) (DORA)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 21 let
2. Stav výkonu ECOG 0-2

3. Inoperabilní lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom prsu, který není vhodný k resekci s kurativním záměrem a histologicky potvrzený jako negativní na estrogenový receptor (ER), negativní na progesteronový receptor (PR) a negativní na HER2:

   • ER negativní stav je definován jako < 1 % nádorových buněk pozitivních na ER podle imunohistochemie (IHC), bez ohledu na intenzitu barvení
   • PR negativní stav je definován jako < 1 % nádorových buněk pozitivních na PR pomocí IHC, bez ohledu na intenzitu barvení

   POZNÁMKA: Zápis je povolen pro subjekty s nízkou expresí ER/PR (definované jako ≤ 10 %), u kterých se očekává, že budou mít prospěch z této studie podle uvážení zkoušejícího.

   • HER2 negativní stav je určen:
   • IHC 1+, jak je definováno neúplným zbarvením membrány, které je slabé/stěží postřehnutelné a v > 10 % invazivních nádorových buněk, nebo
   • IHC 0, jak je definováno žádným pozorovaným barvením nebo barvením membrány, které je neúplné a je slabé/stěží znatelné a v rozsahu ≤ 10 % invazivních nádorových buněk, nebo
   • FISH negativní na základě:
   • Průměrný počet kopií HER2 jedné sondy < 4,0 signály/buňku, popř
   • Poměr dvou sond HER2/CEP17 < 2,0 s průměrným počtem kopií HER2 < 4,0 signálů/buňku
4. Minimálně šest 1 týdenních dávek nebo tři 3týdenní dávky platinové chemoterapie (monoterapie nebo kombinovaná terapie podle uvážení zkoušejícího) se stabilním onemocněním (SD), částečnou odpovědí (PR) nebo úplnou odpovědí (CR) na platinovou terapii, jak bylo hodnoceno zkoušejícím .
5. Podstoupil ne více než 2 předchozí chemoterapeutické režimy pro metastatický karcinom prsu, včetně současné chemoterapie na bázi platiny.
6. Schopnost poskytnout reprezentativní archivní vzorek nádoru fixovaný ve formalínu, zalitý v parafínu nebo čerstvou tkáň pro korelační studie a analýzu biomarkerů.
7. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl a žádné krevní transfuze během 28 dnů před vstupem do studie. Absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mm3. Počet krevních destiček ≥100 x 10^9/l.
8. Celkový bilirubin <1,5 x horní hranice normálu (ULN) s následující výjimkou: mohou být zařazeni jedinci se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají sérový bilirubin <3 x ULN.
9. Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) <2,5 x ULN s následujícími výjimkami: subjekty s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami mohou mít AST a ALT <5 x ULN.
10. Alkalická fosfatáza (ALP) <2 x ULN (<5 x ULN u subjektů se známým postižením jater a <7 ULN u subjektů se známým postižením kostí).
11. Sérový kreatinin <1,5 x ULN nebo clearance kreatininu >51 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu.
12. Pro osoby ve fertilním věku souhlas (subjektu i partnera) s užíváním dvou účinných forem antikoncepce, včetně chirurgické sterilizace, spolehlivé bariérové ​​metody, antikoncepčních pilulek, antikoncepčních hormonálních implantátů nebo skutečné abstinence a pokračovat v jejím užívání po dobu studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
13. Subjekty ve fertilním věku by měly mít během screeningové návštěvy negativní těhotenský test v moči nebo séru. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
14. Subjekty ochotné a schopné dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.
15. Pro zahrnutí do genetického výzkumu musí subjekty poskytnout informovaný souhlas se sbírkou vzorků genetického výzkumu, které mají být uloženy v úložišti pro budoucí výzkum.

Kritéria vyloučení:

1. V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie zkoumané látky a absolvoval studijní terapii nebo použil vyšetřovací zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby. Subjekty, které vstoupily do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny od poslední dávky předchozí zkoumané látky nebo zařízení.
2. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo období sledování intervenční studie.
3. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy nebo podobná léčba) se nepovažuje za formu systémové léčby.
4. Užívá chronické systémové steroidy v dávkách > 10 mg prednisolonu nebo ekvivalentu během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
5. Předchozí léčba inhibitory PARP včetně olaparibu.
6. Pacienti, kteří vyžadovali přerušení léčby kvůli toxicitám souvisejícím s léčbou z předchozí léčby inhibitory PD-1, PDL-1 nebo CTLA-4 nebo předchozí anamnéze imunitně podmíněných nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně.

7. Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitida. Subjekty s dříve léčenými metastázami v mozku se mohou zúčastnit za předpokladu, že mají:

   1. Stabilní mozkové metastázy [bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením (potvrzeno počítačovou tomografií {CT}, pokud bylo CT použito při předchozím zobrazení) po dobu nejméně čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby**,
   2. Žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz; jakékoli neurologické příznaky by se měly vrátit na výchozí hodnotu,

   3. Během 7 dnů před zahájením studie nebyly použity steroidy na mozkové metastázy. Užívání chronických systémových steroidů v dávkách ≤ 10 mg prednisolonu je povoleno.

      • Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, protože subjekty s karcinomatózní meningitidou jsou vyloučeny bez ohledu na klinickou stabilitu.
8. Anamnéza a/nebo potvrzená pneumonitida nebo rozsáhlé bilaterální onemocnění plic na CT skenu s vysokým rozlišením/spirálem.
9. Pacienti s podezřením nebo potvrzeným myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií.

10. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

    1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.
    2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
    3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění, např. karcinom děložního čípku in situ.
11. Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studie a subjekty se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.

12. Příjem radiační terapie během 4 týdnů před zahájením studie léku (léků). Omezené pole záření pro paliaci do 2 týdnů od první dávky studijní léčby je povoleno za předpokladu, že:

    1. Plíce nejsou v radiačním poli
    2. Ozářené léze (léze) nelze použít jako cílové léze
13. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed, aktivní krvácivá diatéza včetně všech subjektů, o kterých je známo, že mají známky akutní nebo chronické hepatitidy B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV) nebo psychiatrické onemocnění / sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie nebo omezovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas.
14. Subjekty neschopné spolknout orálně podávanou medikaci a jedinci s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
15. Subjekty vyžadující léčbu silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4.
16. Těhotné nebo kojící ženy. Pokud lze kojení přerušit před zařazením do studie do 1 měsíce po poslední studijní dávce, může být pacientce umožněn vstup do studie.
17. Imunodeficientní subjekty, např. subjekty, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
18. Obdrželi živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie.
19. Jedinci se známou přecitlivělostí na olaparib nebo durvalumab nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
20. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
21. Historie alogenní transplantace orgánů
22. Aktivní krvácivé diatézy
23. Pacienti se známým aktivním onemocněním jater (tj. hepatitidou B nebo C)
24. Známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy.