Estudio multicéntrico de fase II de durvalumab y olaparib en cáncer de mama triple negativo avanzado (DORA) tratado con platino (DORA)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 21 años
2. Estado funcional ECOG 0-2

3. Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico inoperable que no es susceptible de resección con intención curativa e histológicamente confirmado como receptor de estrógeno (ER) negativo, receptor de progesterona (PR) negativo y HER2 negativo:

   • El estado de ER negativo se define como < 1 % de células tumorales positivas para ER por inmunohistoquímica (IHC), independientemente de la intensidad de la tinción
   • El estado PR negativo se define como < 1 % de células tumorales positivas para PR por IHC, independientemente de la intensidad de la tinción

   NOTA: Se permite la inscripción de sujetos con baja expresión de ER/PR (definidos como ≤ 10 %) que se espera que se beneficien de este ensayo a discreción del investigador.

   • El estado HER2 negativo está determinado por:
   • IHC 1+, como se define por una tinción de membrana incompleta que es débil/apenas perceptible y dentro de > 10 % de las células tumorales invasivas, o
   • IHC 0, como se define por no observar tinción o tinción de membrana incompleta y débil/apenas perceptible y dentro de ≤ 10 % de las células tumorales invasoras, o
   • FISH negativo basado en:
   • Número medio de copias de HER2 de sonda única < 4,0 señales/célula, o
   • Proporción HER2/CEP17 de sonda dual < 2,0 con un número medio de copias de HER2 < 4,0 señales/célula
4. Mínimo de seis dosis de 1 semana o tres dosis de 3 dosis semanales de quimioterapia con platino (monoterapia o terapia combinada a criterio del investigador) con enfermedad estable (SD), respuesta parcial (RP) o respuesta completa (CR) a la terapia con platino según lo evaluado por el investigador .
5. Ha recibido no más de 2 regímenes de quimioterapia anteriores para el cáncer de mama metastásico, incluida la quimioterapia actual basada en platino.
6. Capaz de proporcionar un archivo de muestra de tumor representativo fijado con formalina e incluido en parafina o tejido fresco para estudios correlativos y análisis de biomarcadores.
7. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL y sin transfusiones de sangre en los 28 días anteriores al ingreso al estudio. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1.500/mm3. Recuento de plaquetas ≥100 x 10^9/L.
8. Bilirrubina total <1,5 x el límite superior de lo normal (ULN) con la siguiente excepción: se pueden inscribir sujetos con enfermedad de Gilbert conocida que tengan bilirrubina sérica <3 x ULN.
9. Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) <2,5 x ULN con las siguientes excepciones: los sujetos con metástasis hepáticas o óseas documentadas pueden tener AST y ALT <5 x ULN.
10. Fosfatasa alcalina (ALP) <2 x ULN (<5 x ULN en sujetos con compromiso hepático conocido y <7 ULN en sujetos con compromiso óseo conocido).
11. Creatinina sérica <1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina >51 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina.
12. Para sujetos en edad fértil, acuerdo (tanto del sujeto como de la pareja) para usar dos formas efectivas de anticoncepción, incluida la esterilización quirúrgica, un método de barrera confiable, píldoras anticonceptivas, implantes de hormonas anticonceptivas o abstinencia verdadera y continuar su uso durante la duración de el estudio y durante 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
13. Los sujetos en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa durante su visita de selección. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
14. Sujetos dispuestos y capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.
15. Para su inclusión en la investigación genética, los sujetos deben dar su consentimiento informado para que la colección de especímenes de investigación genética se almacene en el depósito para futuras investigaciones.

Criterio de exclusión:

1. Actualmente participa y recibe la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o utilizó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento. Los sujetos que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas desde la última dosis del agente o dispositivo de investigación anterior.
2. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
3. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, o un tratamiento similar) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
4. Está tomando esteroides sistémicos crónicos en dosis > 10 mg de prednisolona o equivalente dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
5. Tratamiento previo con inhibidores de PARP incluido olaparib.
6. Pacientes que han requerido la interrupción del tratamiento debido a toxicidades relacionadas con el tratamiento de una terapia previa con inhibidores de PD-1, PDL-1 o CTLA-4 o antecedentes de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario de grado 3 o 4.

7. Metástasis activa conocida del sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Podrán participar sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas, siempre que tengan:

   1. Metástasis cerebrales estables [sin evidencia de progresión por imagen (confirmado por tomografía computarizada {CT} si se usó CT en la imagen anterior) durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba **,
   2. Sin evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento; cualquier síntoma neurológico debería haber vuelto a la línea de base,

   3. No usó esteroides para metástasis cerebrales en los 7 días previos al inicio del ensayo. Se permite la toma crónica de esteroides sistémicos en dosis ≤ 10 mg de prednisolona.

      • Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, ya que los sujetos con meningitis carcinomatosa quedan excluidos independientemente de la estabilidad clínica.
8. Antecedentes y/o neumonitis confirmada, o enfermedad pulmonar bilateral extensa en una tomografía computarizada espiral/de alta resolución.
9. Pacientes con sospecha o confirmación de síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda.

10. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

    1. Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia.
    2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
    3. Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ.
11. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del estudio, y los sujetos deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.

12. Recibir radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de los fármacos del estudio. Se permite un campo de radiación limitado para la paliación dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio siempre que:

    1. El pulmón no está en el campo de radiación.
    2. Las lesiones irradiadas no se pueden utilizar como lesiones diana
13. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa, diátesis hemorrágica activa, incluidos todos los sujetos que se sabe que tienen evidencia de hepatitis aguda o crónica B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
14. Sujetos incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y sujetos con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
15. Sujetos que requieren tratamiento con potentes inhibidores o inductores de CYP3A4.
16. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Si se puede interrumpir la lactancia antes de la inscripción en el estudio hasta 1 mes después de la última dosis del estudio, entonces se podría permitir que la paciente ingrese al estudio.
17. Sujetos inmunodeficientes, por ejemplo, sujetos que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
18. Recibió una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.
19. Sujetos con hipersensibilidad conocida a olaparib o durvalumab, o a alguno de los excipientes del producto.
20. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
21. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
22. Diátesis hemorrágica activa
23. Pacientes con enfermedad hepática activa conocida (es decir, hepatitis B o C)
24. Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.