Fase II multicenter studie van Durvalumab en Olaparib bij met platina behandelde geavanceerde triple negatieve borstkanker (DORA) (DORA)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 21 jaar
2. ECOG-prestatiestatus 0-2

3. Inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker die niet vatbaar is voor resectie met curatieve bedoeling en waarvan histologisch is bevestigd dat deze oestrogeenreceptor (ER)-negatief, progesteronreceptor (PR)-negatief en HER2-negatief is:

   • ER-negatieve status wordt gedefinieerd als <1% tumorcellen positief voor ER door immunohistochemie (IHC), ongeacht de kleuringsintensiteit
   • PR-negatieve status wordt gedefinieerd als < 1% tumorcellen positief voor PR door IHC, ongeacht de kleuringsintensiteit

   OPMERKING: Inschrijving is toegestaan ​​voor proefpersonen met lage expressie van ER/PR (gedefinieerd als ≤ 10%) van wie wordt verwacht dat ze baat zullen hebben bij deze studie, naar goeddunken van de onderzoeker.

   • HER2 negatieve status wordt bepaald door:
   • IHC 1+, zoals gedefinieerd door onvolledige membraankleuring die zwak/nauwelijks waarneembaar is en zich binnen > 10% van invasieve tumorcellen bevindt, of
   • IHC 0, zoals gedefinieerd door geen kleuring waargenomen of membraankleuring die onvolledig en zwak/nauwelijks waarneembaar is en binnen ≤ 10% van de invasieve tumorcellen, of
   • VIS negatief op basis van:
   • Gemiddeld aantal HER2-kopieën van één sonde < 4,0 signalen/cel, of
   • Dual-probe HER2/CEP17-verhouding < 2,0 met een gemiddeld aantal HER2-kopieën < 4,0 signalen/cel
4. Minimaal zes 1-wekelijkse doses of drie 3-wekelijkse doses platinachemotherapie (monotherapie of combinatietherapie naar goeddunken van de onderzoeker) met stabiele ziekte (SD), gedeeltelijke respons (PR) of volledige respons (CR) op de platinatherapie zoals beoordeeld door de onderzoeker .
5. Heeft niet meer dan 2 eerdere chemotherapieschema's gekregen voor gemetastaseerde borstkanker, waaronder de huidige op platina gebaseerde chemotherapie.
6. In staat om een ​​representatief formaline-gefixeerd, in paraffine ingebed tumorspecimenarchief of vers weefsel te leveren voor correlatieve studies en biomarkeranalyse.
7. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dL en geen bloedtransfusies in de 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mm3. Aantal bloedplaatjes ≥100 x 10^9/L.
8. Totaal bilirubine <1,5 x de bovengrens van normaal (ULN) met de volgende uitzondering: proefpersonen met bekende ziekte van Gilbert die serumbilirubine <3 x ULN hebben, mogen worden ingeschreven.
9. Aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) <2,5 x ULN met de volgende uitzonderingen: proefpersonen met gedocumenteerde lever- of botmetastasen kunnen ASAT en ALAT <5 x ULN hebben.
10. Alkalische fosfatase (ALP) <2 x ULN (<5 x ULN bij proefpersonen met bekende leverbetrokkenheid en <7 ULN bij proefpersonen met bekende botbetrokkenheid).
11. Serumcreatinine <1,5 x ULN of creatinineklaring >51 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring.
12. Voor proefpersonen die zwanger kunnen worden, toestemming (van zowel proefpersoon als partner) om twee effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken, waaronder chirurgische sterilisatie, betrouwbare barrièremethode, anticonceptiepillen, anticonceptieve hormoonimplantaten of echte onthouding en om het gebruik ervan voort te zetten voor de duur van de studie en gedurende 3 maanden na de laatste dosis studiebehandeling.
13. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens hun screeningbezoek een negatieve urine- of serumzwangerschapstest ondergaan. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
14. Proefpersonen die bereid en in staat zijn om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoek.
15. Voor opname in genetisch onderzoek moeten proefpersonen geïnformeerde toestemming geven voor het verzamelen van specimens voor genetisch onderzoek die in de repository worden opgeslagen voor toekomstig onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Neemt momenteel deel aan en ontvangt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling. Proefpersonen die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang er 4 weken zijn verstreken sinds de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel of apparaat.
2. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of de follow-upperiode van een interventionele studie.
3. Actieve auto-immuunziekte die de afgelopen 2 jaar systemische behandeling vereiste (dwz met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, of soortgelijke behandeling) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
4. Neemt chronische systemische steroïden in doses > 10 mg prednisolon of equivalent binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
5. Eerdere behandeling met PARP-remmers waaronder olaparib.
6. Patiënten bij wie het staken van de behandeling nodig was vanwege aan de behandeling gerelateerde toxiciteiten van eerdere therapie met PD-1-, PDL-1- of CTLA-4-remmers of een voorgeschiedenis van immuungerelateerde bijwerkingen van graad 3 of 4.

7. Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen, mits:

   1. Stabiele hersenmetastasen [zonder bewijs van progressie door beeldvorming (bevestigd door computertomografie {CT}-scan als CT gebruikt bij eerdere beeldvorming) gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling**,
   2. Geen aanwijzingen voor nieuwe of groter wordende hersenmetastasen; alle neurologische symptomen zouden moeten zijn teruggekeerd naar de basislijn,

   3. Geen steroïden gebruikt voor hersenmetastasen in de 7 dagen voorafgaand aan de start van de studie. Het gebruik van chronische systemische steroïden in doses ≤ 10 mg prednisolon is toegestaan.

      • Deze uitzondering geldt niet voor carcinomateuze meningitis, aangezien patiënten met carcinomateuze meningitis worden uitgesloten, ongeacht hun klinische stabiliteit.
8. Voorgeschiedenis en/of bevestigde pneumonitis, of uitgebreide bilaterale longziekte op CT-scan met hoge resolutie/spiraal.
9. Patiënten met vermoedelijk of bevestigd myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie.

10. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

    1. Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en met een laag potentieel risico op recidief.
    2. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte.
    3. Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte, bijvoorbeeld baarmoederhalskanker in situ.
11. Grote operatie binnen 2 weken na aanvang van het onderzoek en proefpersonen moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.

12. Ontvangst van bestralingstherapie binnen 4 weken voorafgaand aan het starten van de onderzoeksgeneesmiddel(en). Beperkt stralingsveld voor palliatie binnen 2 weken na de eerste dosis studiebehandeling is toegestaan ​​op voorwaarde dat:

    1. De long bevindt zich niet in het stralingsveld
    2. Bestraalde laesie(s) kunnen niet als doellaesie worden gebruikt
13. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, actieve maagzweerziekte, actieve bloedingsdiathesen, inclusief alle personen waarvan bekend is dat ze acute of chronische hepatitis hebben B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen.
14. Proefpersonen die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en proefpersonen met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren.
15. Proefpersonen die behandeling nodig hebben met krachtige remmers of inductoren van CYP3A4.
16. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. Als het geven van borstvoeding kan worden gestaakt voordat de studie wordt ingeschreven tot 1 maand na de laatste studiedosis, kan de patiënt toestemming krijgen om aan de studie deel te nemen.
17. Immunodeficiënte proefpersonen, bijv. proefpersonen waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
18. Kreeg een levend vaccin binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie.
19. Proefpersonen met een bekende overgevoeligheid voor olaparib of durvalumab, of een van de hulpstoffen van het product.
20. Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmziekte (bijv. Ziekte van Crohn, colitis ulcerosa)
21. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie
22. Actieve bloedingsdiathesen
23. Patiënten met een bekende actieve leveraandoening (dwz hepatitis B of C)
24. Bekende geschiedenis van eerdere klinische diagnose van tuberculose.