Fázisú multicentrikus vizsgálat a durvalumabról és az olaparibról platina kezeléssel kezelt, előrehaladott hármas negatív mellrákban (DORA) (DORA)

Bevételi kritériumok:

1. Életkor ≥ 21 év
2. ECOG teljesítmény állapota 0-2

3. Inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák, amely nem kezelhető gyógyító szándékkal, és szövettanilag ösztrogénreceptor (ER) negatív, progeszteron receptor (PR) és HER2 negatív:

   • Az ER-negatív státusz definíciója szerint az immunhisztokémiai (IHC) vizsgálattal ER-re pozitív tumorsejtek kevesebb mint 1%-a, a festődés intenzitásától függetlenül
   • PR-negatív státusz akkor definiálható, ha az IHC által PR-re pozitív tumorsejtek < 1%-a, a festődés intenzitásától függetlenül

   MEGJEGYZÉS: Az alacsony expressziójú (≤ 10%-os) ER/PR alanyok felvétele megengedett, akik várhatóan a vizsgáló belátása szerint részesülnek ebből a vizsgálatból.

   • A HER2 negatív állapotot a következők határozzák meg:
   • IHC 1+, amelyet a membrán hiányos festődése határoz meg, amely halvány/alig észrevehető és az invazív tumorsejtek több mint 10%-án belül van, vagy
   • IHC 0, amelyet a nem észlelt festődés vagy hiányos, halvány/alig észlelhető membránfestés határozza meg, és az invazív tumorsejtek ≤ 10%-án belül van, vagy
   • FISH negatív a következő alapján:
   • Egyszondás átlagos HER2 kópiaszám < 4,0 jel/sejt, ill
   • Kettős szondás HER2/CEP17 arány < 2,0, átlagos HER2 kópiaszám < 4,0 jel/sejt
4. Minimum hat 1 heti adag vagy három 3 hetes adag platina kemoterápia (monoterápia vagy kombinációs terápia a vizsgáló döntése szerint) stabil betegség (SD), részleges válasz (PR) vagy teljes válasz (CR) esetén a platinaterápiára, a vizsgáló értékelése szerint .
5. Korábban legfeljebb 2 kemoterápiás kezelést kapott áttétes emlőrák miatt, beleértve a jelenlegi platina alapú kemoterápiát.
6. Képes reprezentatív formalinnal fixált, paraffinba ágyazott tumorminta-archívumot vagy friss szövetet biztosítani a korrelatív vizsgálatokhoz és a biomarker analízishez.
7. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, és nem történt vérátömlesztés a vizsgálatba való belépés előtti 28 napon belül. Abszolút neutrofilszám ≥1500/mm3. Thrombocytaszám ≥100 x 10^9/L.
8. Az összbilirubin a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szerese, a következő kivétellel: olyan ismert Gilbert-kórban szenvedő alanyok is bevonhatók, akiknek a szérum bilirubinszintje a normálérték felső határának 3-szorosa.
9. Az aszpartát transzamináz (AST) és alanin transzamináz (ALT) < 2,5-szerese a normálérték felső határának, a következő kivételekkel: dokumentált máj- vagy csontmetasztázisokkal rendelkező alanyok AST- és ALT-értéke <5-szörös a ULN-nél.
10. Alkáli foszfatáz (ALP) < 2 x ULN (< 5 x ULN ismert májérintetteknél és < 7 ULN olyan alanyoknál, akiknél ismert csontérintés).
11. Szérum kreatinin < 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance > 51 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint (Cockcroft és Gault 1976), vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához.
12. Fogamzóképes korú alanyok esetében beleegyezés (mind az alany, mind a partner részéről) a fogamzásgátlás két hatékony formájának alkalmazására, beleértve a műtéti sterilizálást, a megbízható barrier módszert, a fogamzásgátló tablettákat, a fogamzásgátló hormonimplantátumokat vagy a valódi absztinenciát, és annak alkalmazását a kezelés időtartama alatt folytatni kell. a vizsgálat alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 3 hónapig.
13. A fogamzóképes korú alanyoknak negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a szűrővizsgálat során. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
14. Azok az alanyok, akik hajlandóak és képesek megfelelni a protokollnak a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést, valamint a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat.
15. A genetikai kutatásba való bevonáshoz az alanyoknak tájékozott beleegyezését kell adniuk a genetikai kutatási minták gyűjtéséhez, amelyeket a későbbi kutatások céljából a tárhelyen tárolnak.

Kizárási kritériumok:

1. Jelenleg vizsgálati terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgált szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálóeszközt használt a kezelés első adagját követő 4 héten belül. Azok az alanyok, akik egy vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszába léptek, mindaddig vehetnek részt, amíg 4 hét eltelt az előző vizsgálati szer vagy eszköz utolsó adagja óta.
2. Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (nem intervenciós) klinikai vizsgálatról vagy egy intervenciós vizsgálat nyomon követési időszakáról van szó.
3. Aktív autoimmun betegség, amely az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényelt (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén, vagy hasonló kezelés) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
4. Krónikus szisztémás szteroidokat szed > 10 mg prednizolon vagy azzal egyenértékű dózisban a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül.
5. Korábbi kezelés PARP-gátlókkal, beleértve az olaparibt.
6. Olyan betegek, akiknél a kezelés abbahagyására volt szükség a PD-1, PDL-1 vagy CTLA-4 gátlókkal végzett korábbi kezelés miatti kezeléssel összefüggő toxicitás miatt, vagy a kórelőzményben 3. vagy 4. fokozatú immunrendszeri nemkívánatos esemény szerepelt.

7. Ismert aktív központi idegrendszeri metasztázis és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy rendelkeznek:

   1. Stabil agyi áttétek [a progresszió képalkotó bizonyítéka nélkül (számítógépes tomográfiás {CT} vizsgálattal megerősítve, ha CT-t használtak az előző képalkotás során) legalább négy héttel a próbakezelés első adagja előtt**,
   2. Nincs bizonyíték új vagy megnagyobbodó agyi metasztázisokra; minden neurológiai tünetnek vissza kellett volna térnie a kiindulási értékre,

   3. Nem használt szteroidokat agyi metasztázisok kezelésére a vizsgálat megkezdése előtti 7 napban. Krónikus szisztémás szteroidok ≤ 10 mg prednizolon adagban történő szedése megengedett.

      • Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás agyhártyagyulladásra, mivel a karcinómás agyhártyagyulladásban szenvedő alanyok a klinikai stabilitástól függetlenül kizártak.
8. Anamnézis és/vagy igazolt pneumonitis, vagy kiterjedt kétoldali tüdőbetegség nagy felbontású/spirális CT-vizsgálattal.
9. Gyanított vagy igazolt myelodysplasiás szindrómában/akut myeloid leukémiában szenvedő betegek.

10. Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:

    1. Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amelynek aktív betegsége nem ismert ≥5 évvel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata.
    2. Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül.
    3. Megfelelően kezelt in situ karcinóma betegségre utaló jelek nélkül, pl. méhnyakrák in situ.
11. Nagy műtét a vizsgálat megkezdését követő 2 héten belül, és az alanyoknak fel kell gyógyulniuk bármely nagyobb műtét következményeiből.

12. A sugárterápia átvétele a vizsgálati gyógyszer(ek) megkezdése előtt 4 héten belül. A vizsgálati kezelés első dózisát követő 2 héten belül a palliációs célú korlátozott besugárzási terület megengedett, feltéve, hogy:

    1. A tüdő nincs a sugárzónában
    2. A besugárzott lézió(k) nem használhatók céllézióként
13. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, ideértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, ellenőrizetlen magas vérnyomást, instabil angina pectorist, szívritmuszavart, aktív peptikus fekélybetegséget, aktív vérzéses diatézist, beleértve minden olyan alanyt, akikről ismert, hogy akut vagy krónikus hepatitisben szenvednek. B, hepatitis C vagy humán immundeficiencia vírus (HIV), vagy olyan pszichiátriai betegség/társas helyzet, amely korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést, vagy veszélyezteti az alany írásbeli, tájékozott beleegyezését.
14. Azok az alanyok, akik nem képesek lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és olyan gasztrointesztinális rendellenességekkel küzdő alanyok, akik valószínűleg zavarják a vizsgálati gyógyszer felszívódását.
15. Olyan alanyok, akiknél erős CYP3A4 inhibitorokkal vagy induktorokkal kell kezelni.
16. Terhes vagy szoptató nők. Ha a szoptatást le lehet állítani a vizsgálatba való felvétel előtt az utolsó vizsgálati adag után 1 hónapig, akkor a beteg beléphet a vizsgálatba.
17. Immunhiányos alanyok, pl. olyan alanyok, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV).
18. Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett kezdetétől számított 30 napon belül.
19. Az olaparibbal vagy durvalumabbal, vagy a készítmény bármely segédanyagával szemben ismert túlérzékenységben szenvedő alanyok.
20. Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás)
21. Allogén szervátültetés története
22. Aktív vérzéses diathesis
23. Ismert aktív májbetegségben (vagyis hepatitis B vagy C) szenvedő betegek
24. A tuberkulózis korábbi klinikai diagnózisának ismert története.