Fase II multisenterstudie av Durvalumab og Olaparib i platinabehandlet avansert trippel negativ brystkreft (DORA) (DORA)

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 21 år
2. ECOG ytelsesstatus 0-2

3. Inoperabel lokalt avansert eller metastatisk brystkreft som ikke er mottakelig for reseksjon med kurativ hensikt og histologisk bekreftet å være østrogenreseptor (ER) negativ, progesteronreseptor (PR) negativ og HER2 negativ:

   • ER negativ status er definert som < 1 % tumorceller positive for ER ved immunhistokjemi (IHC), uavhengig av fargeintensitet
   • PR-negativ status er definert som < 1 % tumorceller positive for PR av IHC, uavhengig av fargeintensitet

   MERK: Registrering er tillatt for ER/PR lavekspresjonspersoner (definert som ≤ 10%) som forventes å dra nytte av denne studien etter etterforskerens skjønn.

   • HER2 negativ status bestemmes av:
   • IHC 1+, som definert av ufullstendig membranfarging som er svak/knapt merkbar og innenfor > 10 % av invasive tumorceller, eller
   • IHC 0, som definert av ingen farging observert eller membranfarging som er ufullstendig og er svak/knapt merkbar og innenfor ≤ 10 % av de invasive tumorcellene, eller
   • FISH negativ basert på:
   • Enkeltprobe gjennomsnittlig HER2 kopiantall < 4,0 signaler / celle, eller
   • Dual-probe HER2/CEP17 ratio < 2,0 med et gjennomsnittlig HER2 kopiantall < 4,0 signaler / celle
4. Minimum seks 1-ukers doser eller tre 3-ukers doser av platina-kjemoterapi (monoterapi eller kombinasjonsterapi etter etterforskerens skjønn) med stabil sykdom (SD), delvis respons (PR) eller fullstendig respons (CR) på platinaterapien som vurdert av etterforsker .
5. Har ikke mottatt mer enn 2 tidligere kjemoterapiregimer for metastatisk brystkreft inkludert nåværende platinabasert kjemoterapi.
6. Kunne gi et representativt formalinfiksert, parafininnstøpt tumorprøvearkiv eller ferskt vev for korrelative studier og biomarkøranalyse.
7. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL og ingen blodtransfusjoner de 28 dagene før studiestart. Absolutt nøytrofiltall ≥1500/mm3. Blodplateantall ≥100 x 10^9/L.
8. Totalt bilirubin <1,5 x øvre normalgrense (ULN) med følgende unntak: forsøkspersoner med kjent Gilberts sykdom som har serumbilirubin <3 x ULN kan bli registrert.
9. Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) <2,5 x ULN med følgende unntak: forsøkspersoner med dokumenterte lever- eller benmetastaser kan ha ASAT og ALAT <5 x ULN.
10. Alkalisk fosfatase (ALP) <2 x ULN (<5 x ULN hos personer med kjent leverpåvirkning og <7 ULN hos personer med kjent beinpåvirkning).
11. Serumkreatinin <1,5 x ULN eller kreatininclearance >51 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance.
12. For forsøkspersoner i fertil alder, avtale (av både forsøksperson og partner) om å bruke to effektive former for prevensjon, inkludert kirurgisk sterilisering, pålitelig barrieremetode, p-piller, prevensjonshormonimplantater eller ekte avholdenhet, og å fortsette bruken så lenge studien og i 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.
13. Personer i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest under screeningbesøket. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
14. Forsøkspersoner som er villige og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser.
15. For inkludering i genetisk forskning, må forsøkspersonene gi informert samtykke til genetisk forskningsinnsamling av prøver som kan lagres på depot for fremtidig forskning.

Ekskluderingskriterier:

1. For tiden deltar og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt undersøkelsesapparat innen 4 uker etter første dose av behandlingen. Personer som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker siden siste dose av forrige undersøkelsesmiddel eller utstyr.
2. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.
3. Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, eller lignende behandling) anses ikke som en form for systemisk behandling.
4. Tar kroniske systemiske steroider i doser > 10 mg prednisolon eller tilsvarende innen 7 dager før første dose av prøvebehandling.
5. Tidligere behandling med PARP-hemmere inkludert olaparib.
6. Pasienter som har krevd seponering av behandlingen på grunn av behandlingsrelaterte toksisiteter fra tidligere behandling med PD-1-, PDL-1- eller CTLA-4-hemmere eller tidligere immunrelaterte bivirkninger av grad 3 eller 4.

7. Kjent aktiv metastaser i sentralnervesystemet og/eller karsinomatøs meningitt. Personer med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta, forutsatt at de har:

   1. Stabile hjernemetastaser [uten bevis på progresjon ved bildediagnostikk (bekreftet ved datastyrt tomografi {CT}-skanning hvis CT ble brukt ved tidligere bildebehandling) i minst fire uker før den første dosen av prøvebehandlingen**,
   2. Ingen tegn på nye eller forstørrende hjernemetastaser; eventuelle nevrologiske symptomer burde ha gått tilbake til baseline,

   3. Ikke brukt steroider for hjernemetastaser i de 7 dagene før forsøksstart. Det er tillatt å ta kroniske systemiske steroider i doser ≤ 10 mg prednisolon.

      • Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt, da personer med karsinomatøs meningitt er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet.
8. Anamnese og/eller bekreftet lungebetennelse, eller omfattende bilateral lungesykdom ved høyoppløselig/spiral CT-skanning.
9. Pasienter med mistenkt eller bekreftet myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi.

10. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

    1. Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av studiemedikamentet og med lav potensiell risiko for tilbakefall.
    2. Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom.
    3. Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom, f.eks. livmorhalskreft in situ.
11. Store operasjoner innen 2 uker etter oppstart av studien, og forsøkspersonene må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon.

12. Mottak av strålebehandling innen 4 uker før oppstart av studiemedikament(er). Begrenset strålingsfelt for palliasjon innen 2 uker etter den første dosen av studiebehandling er tillatt forutsatt:

    1. Lungen er ikke i strålefeltet
    2. Bestrålte lesjoner kan ikke brukes som mållesjoner
13. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv magesårsykdom, aktive blødningsdiateser inkludert alle personer som er kjent for å ha tegn på akutt eller kronisk hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV), eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
14. Personer som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin, og personer med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
15. Personer som trenger behandling med potente hemmere eller induktorer av CYP3A4.
16. Gravide eller ammende kvinner. Hvis amming kan stoppes før studieregistrering til 1 måned etter siste studiedose, kan pasienten få lov til å gå inn i studien.
17. Immundefekte individer, f.eks. individer som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV).
18. Fikk en levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi.
19. Personer med kjent overfølsomhet overfor olaparib eller durvalumab, eller noen av hjelpestoffene i produktet.
20. Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt)
21. Historie om allogen organtransplantasjon
22. Aktive blødningsdiateser
23. Pasienter med kjent aktiv leversykdom (dvs. hepatitt B eller C)
24. Kjent historie med tidligere klinisk diagnose av tuberkulose.