Vaiheen II monikeskustutkimus durvalumabista ja olaparibista platinahoidossa edenneessä kolminkertaisessa negatiivisessa rintasyövässä (DORA) (DORA)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 21 vuotta
2. ECOG-suorituskykytila ​​0-2

3. Leikkauskelvoton paikallisesti edennyt tai metastaattinen rintasyöpä, jota ei voida poistaa parantavalla tarkoituksella ja joka on histologisesti vahvistettu estrogeenireseptori (ER) negatiiviseksi, progesteronireseptori (PR) negatiiviseksi ja HER2 negatiiviseksi:

   • ER-negatiivinen tila määritellään < 1 % kasvainsoluista, jotka ovat positiivisia ER:lle immunohistokemian (IHC) perusteella, riippumatta värjäytymisintensiteetistä
   • PR-negatiivinen tila määritellään < 1 % kasvainsoluista, jotka ovat PR-positiivisia IHC:n perusteella, riippumatta värjäytymisintensiteetistä

   HUOMAUTUS: Ilmoittautuminen on sallittua ER/PR-potilaille, joilla on alhainen ilmentymä (määritelty ≤ 10 %), joiden odotetaan hyötyvän tästä tutkimuksesta tutkijan harkinnan mukaan.

   • HER2-negatiivinen tila määräytyy:
   • IHC 1+, joka määritellään epätäydellisenä kalvon värjäytymisenä, joka on heikko/tuskin havaittavissa ja yli 10 %:ssa invasiivisista kasvainsoluista, tai
   • IHC 0, joka määritellään siten, että värjäytymistä ei ole havaittu tai kalvovärjäytyminen on epätäydellistä ja heikkoa/tuskin havaittavaa ja enintään 10 %:n sisällä invasiivisista kasvainsoluista, tai
   • FISH negatiivinen perustuu:
   • Yhden koettimen keskimääräinen HER2-kopioluku < 4,0 signaalia / solu tai
   • Kahden koettimen HER2/CEP17-suhde < 2,0 ja keskimääräinen HER2-kopioluku < 4,0 signaalia/solu
4. Vähintään kuusi yhden viikon annosta tai kolme kolmen viikon annosta platinakemoterapiaa (monoterapia tai yhdistelmähoito tutkijan harkinnan mukaan), joilla on stabiili sairaus (SD), osittainen vaste (PR) tai täydellinen vaste (CR) platinahoitoon tutkijan arvioiden mukaan .
5. Hän on saanut enintään kaksi aiempaa kemoterapiahoitoa metastasoituneen rintasyövän hoitoon, mukaan lukien nykyinen platinapohjainen kemoterapia.
6. Pystyy tarjoamaan edustavan formaliinilla kiinnitetyn, parafiiniin upotetun kasvainnäytearkiston tai tuoreen kudoksen korrelatiivisiin tutkimuksiin ja biomarkkerianalyysiin.
7. Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl ja ei verensiirtoja 28 päivää ennen tutkimukseen osallistumista. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/mm3. Verihiutaleiden määrä ≥100 x 10^9/l.
8. Kokonaisbilirubiini < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) seuraavalla poikkeuksella: tutkittavat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden seerumin bilirubiini on < 3 x ULN, voidaan ottaa mukaan.
9. Aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) <2,5 x ULN seuraavin poikkeuksin: potilailla, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja, ASAT- ja ALAT-arvot voivat olla <5 x ULN.
10. Alkalinen fosfataasi (ALP) < 2 x ULN (< 5 x ULN potilailla, joilla tiedetään olevan maksavaurioita ja < 7 ULN potilailla, joilla tiedetään olevan luustoon liittyvää).
11. Seerumin kreatiniini < 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma > 51 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi.
12. Hedelmällisessä iässä oleville henkilöille suostumus (sekä tutkittavan että kumppanin kesken) kahden tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttämisestä, mukaan lukien kirurginen sterilointi, luotettava estemenetelmä, ehkäisypillerit, ehkäisyhormoniimplantaatti tai todellinen raittius, ja sen käyttöä jatketaan hoitojakson ajan. tutkimuksen ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
13. Hedelmällisessä iässä olevilla koehenkilöillä tulee olla negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti seulontakäynnin aikana. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
14. Koehenkilöt, jotka haluavat ja pystyvät noudattamaan protokollaa tutkimuksen keston ajan, mukaan lukien hoidossa ja aikataulun mukaisissa vierailuissa ja tutkimuksissa.
15. Geenitutkimukseen sisällyttämistä varten koehenkilön on annettava tietoinen suostumus geenitutkimukseen kerätyille näytteille, jotka säilytetään arkistoon tulevaa tutkimusta varten.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tällä hetkellä osallistuu ja saa tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimusterapiaa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon sisällä ensimmäisestä hoitoannoksesta. Koehenkilöt, jotka ovat tulleet tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua niin kauan kuin edellisen tutkimusaineen tai laitteen viimeisestä annoksesta on kulunut 4 viikkoa.
2. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakso.
3. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini-, insuliini- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan tai vastaavaa hoitoa) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
4. Käyttää kroonisia systeemisiä steroideja annoksina > 10 mg prednisolonia tai vastaavaa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä koehoidon annosta.
5. Aikaisempi hoito PARP-estäjillä, mukaan lukien olaparibi.
6. Potilaat, jotka ovat vaatineet hoidon lopettamista aiemman PD-1-, PDL-1- tai CTLA-4-inhibiittorihoidon aiheuttamien hoitoon liittyvien toksisuuksien vuoksi tai aiempaa immuunijärjestelmään liittyvää asteen 3 tai 4 haittatapahtumaa.

7. Tunnettu aktiivinen keskushermoston etäpesäke ja/tai karsinoomatoosi aivokalvontulehdus. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaaseja, voivat osallistua, jos heillä on:

   1. Stabiilit aivometastaasit [ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä (vahvistettu tietokonetomografialla {CT}, jos TT:tä käytettiin aikaisemmassa kuvantamisessa) vähintään neljä viikkoa ennen ensimmäistä koehoitoannosta**,
   2. Ei todisteita uusista tai laajenevista aivometastaaseista; kaikkien neurologisten oireiden olisi pitänyt palata lähtötasolle,

   3. Ei käytetty steroideja aivometastaaseihin 7 päivän aikana ennen tutkimuksen aloittamista. Kroonisten systeemisten steroidien ottaminen annoksina ≤ 10 mg prednisolonia on sallittu.

      • Tämä poikkeus ei sisällä karsinomatoottista aivokalvontulehdusta, koska karsinomatoottista aivokalvontulehdusta sairastavat henkilöt suljetaan pois kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta.
8. Aiempi ja/tai vahvistettu keuhkotulehdus tai laaja kahdenvälinen keuhkosairaus korkearesoluutioisessa/spiraali-TT-skannauksessa.
9. Potilaat, joilla on epäilty tai vahvistettu myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia.

10. Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia paitsi:

    1. Pahanlaatuisuus, jota hoidettiin parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni.
    2. Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä.
    3. Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä sairaudesta, esim. kohdunkaulan syöpä in situ.
11. Suuri leikkaus 2 viikon sisällä tutkimuksen aloittamisesta, ja koehenkilöiden on oltava toipuneet minkä tahansa suuren leikkauksen vaikutuksista.

12. Sädehoidon vastaanottaminen 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen/-lääkkeiden aloittamista. Rajoitettu säteilykenttä lievitystä varten 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta on sallittu, jos:

    1. Keuhkot eivät ole säteilykentässä
    2. Säteilytettyjä vaurioita ei voida käyttää kohdevaurioina
13. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, aktiivinen peptinen haavasairaus, aktiivinen verenvuotodiateesi mukaan lukien kaikki henkilöt, joilla tiedetään olevan merkkejä akuutista tai kroonisesta hepatiitista B, C-hepatiitti tai ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista tai vaarantavat tutkittavan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
14. Koehenkilöt, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä, ja koehenkilöt, joilla on maha-suolikanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.
15. Koehenkilöt, jotka tarvitsevat hoitoa voimakkailla CYP3A4:n estäjillä tai indusoijilla.
16. Raskaana olevat tai imettävät naiset. Jos imetys voidaan lopettaa ennen tutkimukseen ilmoittautumista, kunnes 1 kuukausi viimeisen tutkimusannoksen jälkeen, potilas voidaan sallia osallistua tutkimukseen.
17. Immuunipuutospotilaat, esim. henkilöt, joiden tiedetään olevan serologisesti positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV).
18. Sai elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta.
19. Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä olaparibille tai durvalumabille tai jollekin valmisteen apuaineelle.
20. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus)
21. Allogeenisen elinsiirron historia
22. Aktiivinen verenvuotodiateesi
23. Potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen maksasairaus (eli hepatiitti B tai C)
24. Tunnettu aiemman kliinisen tuberkuloosidiagnoosin historia.