Studio multicentrico di fase II su Durvalumab e Olaparib nel carcinoma mammario triplo negativo avanzato trattato con platino (DORA) (DORA)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 21 anni
2. Performance status ECOG 0-2

3. Carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico inoperabile non suscettibile di resezione con intento curativo e confermato istologicamente come negativo al recettore degli estrogeni (ER), negativo al recettore del progesterone (PR) e HER2 negativo:

   • Lo stato ER negativo è definito come <1% di cellule tumorali positive per ER mediante immunoistochimica (IHC), indipendentemente dall'intensità della colorazione
   • Lo stato PR negativo è definito come < 1% di cellule tumorali positive per PR mediante IHC, indipendentemente dall'intensità della colorazione

   NOTA: l'arruolamento è consentito per i soggetti a bassa espressione di ER/PR (definiti come ≤ 10%) che dovrebbero beneficiare di questo studio a discrezione dello sperimentatore.

   • Lo stato negativo di HER2 è determinato da:
   • IHC 1+, come definito da una colorazione incompleta della membrana che è debole/appena percettibile e all'interno di > 10% delle cellule tumorali invasive, o
   • IHC 0, come definito da nessuna colorazione osservata o colorazione della membrana incompleta e debole/appena percettibile e all'interno di ≤ 10% delle cellule tumorali invasive, o
   • FISH negativo in base a:
   • Numero medio di copie HER2 a singola sonda < 4,0 segnali/cella, o
   • Rapporto HER2/CEP17 a doppia sonda < 2,0 con un numero medio di copie HER2 < 4,0 segnali/cella
4. Minimo sei dosi a 1 settimana o tre dosi a 3 settimane di chemioterapia a base di platino (monoterapia o terapia di combinazione a discrezione dello sperimentatore) con malattia stabile (SD), risposta parziale (PR) o risposta completa (CR) alla terapia a base di platino come valutato dallo sperimentatore .
5. - Ha ricevuto non più di 2 precedenti regimi chemioterapici per carcinoma mammario metastatico, inclusa l'attuale chemioterapia a base di platino.
6. In grado di fornire un archivio rappresentativo di campione di tumore fissato in formalina e incluso in paraffina o tessuto fresco per studi correlativi e analisi di biomarcatori.
7. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL e nessuna trasfusione di sangue nei 28 giorni precedenti l'ingresso nello studio. Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mm3. Conta piastrinica ≥100 x 10^9/L.
8. Bilirubina totale <1,5 x il limite superiore della norma (ULN) con la seguente eccezione: possono essere arruolati soggetti con malattia di Gilbert nota che hanno bilirubina sierica <3 x ULN.
9. Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) <2,5 x ULN con le seguenti eccezioni: soggetti con documentate metastasi epatiche o ossee possono avere AST e ALT <5 x ULN.
10. Fosfatasi alcalina (ALP) <2 x ULN (<5 x ULN in soggetti con coinvolgimento epatico noto e <7 ULN in soggetti con coinvolgimento osseo noto).
11. Creatinina sierica <1,5 x ULN o clearance della creatinina >51 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina.
12. Per i soggetti in età fertile, accordo (sia del soggetto che del partner) di utilizzare due forme efficaci di contraccezione, tra cui la sterilizzazione chirurgica, un metodo di barriera affidabile, pillole anticoncezionali, impianti di ormoni contraccettivi o l'astinenza reale e di continuare il suo uso per la durata di lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
13. I soggetti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo durante la loro visita di screening. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
14. - Soggetti disposti e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, comprese le cure, le visite programmate e l'esame.
15. Per l'inclusione nella ricerca genetica, i soggetti devono fornire il consenso informato per la raccolta di campioni di ricerca genetica da conservare presso il deposito per ricerche future.

Criteri di esclusione:

1. Partecipa attualmente e riceve la terapia dello studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia dello studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento. I soggetti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente o dispositivo sperimentale.
2. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o del periodo di follow-up di uno studio interventistico.
3. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ossia, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria o trattamento simile) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
4. Sta assumendo steroidi sistemici cronici in dosi> 10 mg di prednisolone o equivalente entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
5. Precedente trattamento con inibitori di PARP incluso olaparib.
6. Pazienti che hanno richiesto l'interruzione del trattamento a causa di tossicità correlate al trattamento derivanti da una precedente terapia con inibitori PD-1, PDL-1 o CTLA-4 o storia precedente di eventi avversi di grado 3 o 4 immuno-correlati.

7. Metastasi attive note del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. Possono partecipare soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate, a condizione che abbiano:

   1. Metastasi cerebrali stabili [senza evidenza di progressione mediante imaging (confermata dalla tomografia computerizzata {TC} se la TC è stata utilizzata per l'imaging precedente) per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova**,
   2. Nessuna evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione; eventuali sintomi neurologici dovrebbero essere tornati al basale,

   3. Steroidi non utilizzati per metastasi cerebrali nei 7 giorni precedenti l'inizio della sperimentazione. È consentita l'assunzione di steroidi sistemici cronici in dosi ≤ 10 mg di prednisolone.

      • Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, poiché i soggetti con meningite carcinomatosa sono esclusi indipendentemente dalla stabilità clinica.
8. Anamnesi e/o polmonite confermata o estesa malattia polmonare bilaterale alla scansione TC spirale/ad alta risoluzione.
9. Pazienti con sindrome mielodisplastica sospetta o confermata/leucemia mieloide acuta.

10. Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

    1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva.
    2. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
    3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia, ad esempio cancro cervicale in situ.
11. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio dello studio e i soggetti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.

12. Ricezione di radioterapia entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco o dei farmaci in studio. È consentito un campo limitato di radiazioni per la palliazione entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio a condizione che:

    1. Il polmone non è nel campo di radiazione
    2. Le lesioni irradiate non possono essere utilizzate come lesioni bersaglio
13. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva, diatesi emorragica attiva, inclusi tutti i soggetti noti per avere evidenza di epatite acuta o cronica B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto.
14. Soggetti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e soggetti con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
15. Soggetti che richiedono un trattamento con potenti inibitori o induttori del CYP3A4.
16. Donne incinte o che allattano. Se l'allattamento al seno può essere interrotto prima dell'arruolamento nello studio fino a 1 mese dopo l'ultima dose dello studio, allora la paziente potrebbe essere autorizzata a entrare nello studio.
17. Soggetti immunodeficienti, ad es. soggetti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
18. - Ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio.
19. Soggetti con nota ipersensibilità a olaparib o durvalumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
20. Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (p. es., morbo di Crohn, colite ulcerosa)
21. Storia del trapianto d'organo allogenico
22. Diatesi emorragiche attive
23. Pazienti con malattia epatica attiva nota (cioè epatite B o C)
24. Storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi.