Wieloośrodkowe badanie fazy II durwalumabu i olaparybu w leczonym platyną zaawansowanym potrójnie ujemnym raku piersi (DORA) (DORA)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 21 lat
2. Stan wydajności ECOG 0-2

3. Nieoperacyjny rak piersi, miejscowo zaawansowany lub z przerzutami, nienadający się do resekcji z zamiarem wyleczenia i histologicznie potwierdzony brak receptora estrogenowego (ER), ujemny receptor progesteronowy (PR) i ujemny HER2:

   • Status ER-ujemny definiuje się jako < 1% komórek nowotworowych dodatnich pod względem ER metodą immunohistochemiczną (IHC), niezależnie od intensywności barwienia
   • Status PR-ujemny definiuje się jako < 1% komórek nowotworowych dodatnich pod względem PR w IHC, niezależnie od intensywności barwienia

   UWAGA: Rejestracja jest dozwolona dla osób z niską ekspresją ER/PR (zdefiniowaną jako ≤ 10%), od których oczekuje się korzyści z tego badania według uznania badacza.

   • Status HER2-ujemny jest określany przez:
   • IHC 1+, zdefiniowany przez niecałkowite wybarwienie błony komórkowej, które jest słabe/ledwie dostrzegalne i mieści się w granicach > 10% inwazyjnych komórek nowotworowych lub
   • IHC 0, określone jako brak zaobserwowanego wybarwienia lub wybarwienie błony śluzowej, które jest niecałkowite i słabe/ledwie dostrzegalne oraz w granicach ≤ 10% inwazyjnych komórek nowotworowych, lub
   • FISH negatywny na podstawie:
   • Średnia liczba kopii HER2 z pojedynczej sondy < 4,0 sygnałów / komórkę lub
   • Stosunek HER2/CEP17 z podwójną sondą < 2,0 ze średnią liczbą kopii HER2 < 4,0 sygnałów/komórkę
4. Co najmniej sześć jednotygodniowych dawek lub trzy trzytygodniowe dawki chemioterapii platyną (w monoterapii lub terapii skojarzonej według uznania badacza) ze stabilizacją choroby (SD), częściową odpowiedzią (PR) lub całkowitą odpowiedzią (CR) na terapię platyną według oceny badacza .
5. Otrzymała wcześniej nie więcej niż 2 schematy chemioterapii raka piersi z przerzutami, w tym chemioterapię opartą na platynie.
6. Możliwość dostarczenia reprezentatywnej archiwalnej lub świeżej tkanki utrwalonej w formalinie, zatopionej w parafinie próbki guza do badań korelacyjnych i analizy biomarkerów.
7. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl i brak transfuzji krwi w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania. Bezwzględna liczba neutrofili ≥1500/mm3. Liczba płytek krwi ≥100 x 10^9/l.
8. Bilirubina całkowita <1,5 x górna granica normy (GGN) z następującym wyjątkiem: pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy jest mniejsze niż 3 x GGN, mogą zostać włączeni do badania.
9. Transaminaza asparaginianowa (AspAT) i transaminaza alaninowa (AlAT) <2,5 x GGN z następującymi wyjątkami: osoby z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości mogą mieć AspAT i AlAT <5 x GGN.
10. Fosfataza alkaliczna (ALP) <2 x GGN (<5 x GGN u pacjentów ze stwierdzonym zajęciem wątroby i <7 GGN u pacjentów ze stwierdzonym zajęciem kości).
11. Stężenie kreatyniny w surowicy <1,5 x GGN lub klirens kreatyniny >51 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny.
12. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym zgoda (zarówno pacjentki, jak i partnera) na stosowanie dwóch skutecznych form antykoncepcji, w tym sterylizacji chirurgicznej, niezawodnej metody mechanicznej, tabletek antykoncepcyjnych, implantów hormonów antykoncepcyjnych lub prawdziwej abstynencji i kontynuowania jej stosowania przez okres badania i przez 3 miesiące po ostatniej dawce badanego leku.
13. Osoby w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy podczas wizyty przesiewowej. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
14. Osoby chętne i zdolne do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań.
15. W celu włączenia do badań genetycznych uczestnicy muszą wyrazić świadomą zgodę na zebranie próbek do badań genetycznych, które mają być przechowywane w repozytorium do przyszłych badań.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczyła w badaniu badanego środka i otrzymała badaną terapię lub korzystała z badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia. Osoby, które weszły w fazę kontrolną badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od ostatniej dawki poprzedniego badanego środka lub urządzenia.
2. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub okres obserwacji badania interwencyjnego.
3. Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki lub podobne leczenie) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
4. Przewlekle przyjmuje steroidy ogólnoustrojowe w dawkach > 10 mg prednizolonu lub równoważnych w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
5. Wcześniejsze leczenie inhibitorami PARP, w tym olaparybem.
6. Pacjenci, którzy wymagali przerwania leczenia z powodu toksyczności związanej z leczeniem w wyniku wcześniejszego leczenia inhibitorami PD-1, PDL-1 lub CTLA-4 lub wcześniejszego zdarzenia niepożądanego o podłożu immunologicznym stopnia 3 lub 4 w wywiadzie.

7. Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i (lub) rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć, pod warunkiem, że:

   1. Stabilne przerzuty do mózgu [bez dowodów progresji w badaniu obrazowym (potwierdzone badaniem tomografii komputerowej {CT}, jeśli tomografia komputerowa była stosowana we wcześniejszym obrazowaniu) przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego**,
   2. Brak dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu; wszelkie objawy neurologiczne powinny powrócić do stanu wyjściowego,

   3. Nie stosowano sterydów w przypadku przerzutów do mózgu w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badania. Dozwolone jest przewlekłe przyjmowanie steroidów ogólnoustrojowych w dawkach ≤ 10 mg prednizolonu.

      • Ten wyjątek nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, ponieważ pacjenci z rakowym zapaleniem opon mózgowych są wykluczeni bez względu na stabilność kliniczną.
8. Historia i/lub potwierdzone zapalenie płuc lub rozległa obustronna choroba płuc w wysokiej rozdzielczości/spiralnej tomografii komputerowej.
9. Pacjenci z podejrzeniem lub potwierdzonym zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową.

10. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

    1. Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu.
    2. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby.
    3. Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby, np. rak szyjki macicy in situ.
11. Poważna operacja w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia badania, a uczestnicy muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach poważnej operacji.

12. Otrzymanie radioterapii w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania leku(ów). Dozwolone jest ograniczone pole promieniowania w celu leczenia paliatywnego w ciągu 2 tygodni od pierwszej dawki badanego leku, pod warunkiem że:

    1. Płuco nie znajduje się w polu promieniowania
    2. Napromienionych zmian nie można używać jako zmian docelowych
13. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, czynna choroba wrzodowa, czynna skaza krwotoczna, w tym osoby z ostrym lub przewlekłym zapaleniem wątroby B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania lub zdolność uczestnika do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
14. Osoby niezdolne do połykania leków podawanych doustnie oraz osoby z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
15. Osoby wymagające leczenia silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4.
16. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Jeśli karmienie piersią można przerwać przed włączeniem do badania do 1 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki badanej, pacjentka może zostać dopuszczona do badania.
17. Osoby z niedoborem odporności, np. osoby, o których wiadomo, że są serologicznie dodatnie pod względem ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
18. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii.
19. Osoby ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub durwalumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.
20. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego)
21. Historia allogenicznych przeszczepów narządów
22. Czynne skazy krwotoczne
23. Pacjenci ze znaną czynną chorobą wątroby (tj. wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C)
24. Znana historia wcześniejszej klinicznej diagnozy gruźlicy.