Фаза II многоцентрового исследования дурвалумаба и олапариба при распространенном трижды негативном раке молочной железы (DORA), получающем платиновую терапию (DORA)

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 21 года
2. Состояние производительности ECOG 0-2

3. Неоперабельный местно-распространенный или метастатический рак молочной железы, не поддающийся резекции с лечебной целью и гистологически подтвержденный как отрицательный по рецептору эстрогена (ER), отрицательный по рецептору прогестерона (PR) и отрицательный по HER2:

   • Отрицательный статус ER определяется как < 1% опухолевых клеток, положительных на ER по данным иммуногистохимии (IHC), независимо от интенсивности окрашивания.
   • Отрицательный статус PR определяется как < 1% опухолевых клеток, положительных на PR с помощью ИГХ, независимо от интенсивности окрашивания.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Зачисление разрешено для субъектов с низким уровнем экспрессии ER / PR (определяется как ≤ 10%), которые, как ожидается, получат пользу от этого испытания по усмотрению исследователя.

   • HER2-отрицательный статус определяется:
   • IHC 1+, что определяется неполным окрашиванием мембраны, которое является слабым/едва заметным и находится в пределах> 10% инвазивных опухолевых клеток, или
   • IHC 0, что определяется отсутствием наблюдаемого окрашивания или окрашиванием мембраны, которое является неполным и слабым/едва заметным и находится в пределах ≤ 10% инвазивных опухолевых клеток, или
   • FISH отрицательный на основании:
   • Среднее число копий HER2 для одного зонда < 4,0 сигналов на ячейку или
   • Соотношение HER2/CEP17 с двумя зондами < 2,0 со средним числом копий HER2 < 4,0 сигналов/клетку
4. Минимум шесть 1-недельных доз или три 3-недельных дозы химиотерапии платиной (монотерапия или комбинированная терапия по усмотрению исследователя) со стабильным заболеванием (SD), частичным ответом (PR) или полным ответом (CR) на терапию платиной по оценке исследователя. .
5. Получил не более 2 предыдущих режимов химиотерапии по поводу метастатического рака молочной железы, включая текущую химиотерапию на основе платины.
6. Возможность предоставить репрезентативный фиксированный формалином, залитый в парафин образец опухоли из архива или свежей ткани для коррелятивных исследований и анализа биомаркеров.
7. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл и отсутствие переливаний крови в течение 28 дней до включения в исследование. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мм3. Количество тромбоцитов ≥100 x 10^9/л.
8. Общий билирубин <1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) со следующим исключением: могут быть зачислены субъекты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке <3 x ВГН.
9. Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) <2,5 х ВГН, за следующими исключениями: у пациентов с подтвержденными метастазами в печень или кости могут быть АСТ и АЛТ <5 х ВГН.
10. Щелочная фосфатаза (ЩФ) <2 x ВГН (<5 x ВГН у пациентов с известным поражением печени и <7 ВГН у пациентов с известным поражением костей).
11. Креатинин сыворотки <1,5 x ВГН или клиренс креатинина > 51 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или по данным 24-часового сбора мочи для определения клиренса креатинина.
12. Для субъектов детородного возраста согласие (как субъекта, так и партнера) на использование двух эффективных форм контрацепции, включая хирургическую стерилизацию, надежный барьерный метод, противозачаточные таблетки, имплантаты противозачаточных гормонов или истинное воздержание и продолжение их использования в течение исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
13. Субъекты с детородным потенциалом должны иметь отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность во время скринингового визита. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
14. Субъекты, желающие и способные соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследование.
15. Для включения в генетические исследования субъекты должны предоставить информированное согласие на сбор образцов для генетических исследований, которые будут храниться в хранилище для будущих исследований.

Критерий исключения:

1. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследовательское устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения. Субъекты, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели с момента последней дозы предыдущего исследуемого агента или устройства.
2. Параллельная регистрация в другом клиническом исследовании, если только это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или последующий период интервенционного исследования.
3. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности или аналогичное лечение) не считается формой системного лечения.
4. Постоянно принимает системные стероиды в дозах > 10 мг преднизолона или эквивалента в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
5. Предшествующее лечение ингибиторами PARP, включая олапариб.
6. Пациенты, которым потребовалось прекращение лечения из-за токсичности, связанной с лечением, в результате предшествующей терапии ингибиторами PD-1, PDL-1 или CTLA-4 или в анамнезе побочных явлений 3 или 4 степени, связанных с иммунной системой.

7. Известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они имеют:

   1. Стабильные метастазы в головной мозг [без признаков прогрессирования с помощью визуализации (подтверждено с помощью компьютерной томографии {КТ}, если КТ использовалась при предшествующей визуализации) в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения**,
   2. Нет признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг; любые неврологические симптомы должны вернуться к исходному уровню,

   3. Не применялись стероиды при метастазах в головной мозг за 7 дней до начала исследования. Допускается хронический прием системных стероидов в дозах ≤ 10 мг преднизолона.

      • Это исключение не включает карциноматозный менингит, поскольку субъекты с карциноматозным менингитом исключаются независимо от клинической стабильности.
8. Анамнез и/или подтвержденный пневмонит, или обширное двустороннее заболевание легких на высокоразрешающей/спиральной КТ.
9. Пациенты с подозрением или подтвержденным миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом.

10. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

    1. Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до введения первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива.
    2. Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
    3. Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания, например, рак шейки матки in situ.
11. Серьезная операция в течение 2 недель после начала исследования, и субъекты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.

12. Получение лучевой терапии в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата (препаратов). Ограниченное поле облучения для паллиативной терапии в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата допускается при условии:

    1. Легкое не находится в поле облучения
    2. Облученные поражения не могут быть использованы в качестве целевых поражений.
13. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активную язвенную болезнь, активный геморрагический диатез, включая любых субъектов, у которых, как известно, имеются признаки острого или хронического гепатита. В, гепатит С или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие.
14. Субъекты, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и субъекты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого лекарства.
15. Субъекты, нуждающиеся в лечении мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4.
16. Беременные или кормящие женщины. Если грудное вскармливание может быть прекращено до включения в исследование до истечения 1 месяца после приема последней исследуемой дозы, пациентка может быть допущена к участию в исследовании.
17. Субъекты с иммунодефицитом, например субъекты, о которых известно, что они являются серологически положительными в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
18. Получили живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.
19. Субъекты с известной гиперчувствительностью к олапарибу или дурвалумабу или любому из вспомогательных веществ продукта.
20. Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит)
21. История аллогенной трансплантации органов
22. Активные геморрагические диатезы
23. Пациенты с известным активным заболеванием печени (например, гепатитом B или C)
24. Известная история предыдущего клинического диагноза туберкулеза.