Fase II multicenterundersøgelse af Durvalumab og Olaparib i platinbehandlet avanceret tredobbelt negativ brystkræft (DORA) (DORA)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 21 år
2. ECOG ydeevne status 0-2

3. Inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft, der ikke er modtagelig for resektion med helbredende hensigt og histologisk bekræftet at være østrogenreceptor (ER) negativ, progesteronreceptor (PR) negativ og HER2 negativ:

   • ER negativ status er defineret som < 1 % tumorceller positive for ER ved immunhistokemi (IHC), uanset farvningsintensitet
   • PR-negativ status er defineret som < 1 % tumorceller positive for PR af IHC, uanset farvningsintensitet

   BEMÆRK: Tilmelding er tilladt for ER/PR-personer med lavt udtryk (defineret som ≤ 10%), som forventes at drage fordel af dette forsøg efter investigatorens skøn.

   • HER2 negativ status bestemmes af:
   • IHC 1+, som defineret ved ufuldstændig membranfarvning, der er svag/næppe mærkbar og inden for > 10 % af invasive tumorceller, eller
   • IHC 0, som defineret ved ingen observeret farvning eller membranfarvning, der er ufuldstændig og er svag/næppe mærkbar og inden for ≤ 10 % af de invasive tumorceller, eller
   • FISH negativ baseret på:
   • Single-probe gennemsnitligt HER2 kopiantal < 4,0 signaler/celle, eller
   • Dual-probe HER2/CEP17 ratio < 2,0 med et gennemsnitligt HER2 kopiantal < 4,0 signaler/celle
4. Minimum seks 1-ugers doser eller tre 3-ugers doser af platin-kemoterapi (monoterapi eller kombinationsterapi efter investigators skøn) med stabil sygdom (SD), delvis respons (PR) eller fuldstændig respons (CR) på platinterapien som vurderet af investigator .
5. Har ikke modtaget mere end 2 tidligere kemoterapiregimer for metastatisk brystkræft inklusive nuværende platinbaseret kemoterapi.
6. I stand til at levere et repræsentativt formalinfikseret, paraffinindlejret tumorprøvearkiv eller frisk væv til korrelative undersøgelser og biomarkøranalyse.
7. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL og ingen blodtransfusioner i de 28 dage før studiestart. Absolut neutrofiltal ≥1.500/mm3. Blodpladeantal ≥100 x 10^9/L.
8. Total bilirubin <1,5 x den øvre normalgrænse (ULN) med følgende undtagelse: forsøgspersoner med kendt Gilberts sygdom, som har serumbilirubin <3 x ULN, kan tilmeldes.
9. Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) <2,5 x ULN med følgende undtagelser: forsøgspersoner med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser kan have ASAT og ALAT <5 x ULN.
10. Alkalisk fosfatase (ALP) <2 x ULN (<5 x ULN hos forsøgspersoner med kendt leverpåvirkning og <7 ULN hos forsøgspersoner med kendt knoglepåvirkning).
11. Serumkreatinin <1,5 x ULN eller kreatininclearance >51 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance.
12. For forsøgspersoner i den fødedygtige alder, aftale (af både forsøgsperson og partner) om at bruge to effektive former for prævention, herunder kirurgisk sterilisering, pålidelig barrieremetode, p-piller, svangerskabsforebyggende hormonimplantater eller ægte afholdenhed og at fortsætte brugen heraf i varigheden af undersøgelsen og i 3 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
13. Forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditetstest under deres screeningsbesøg. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
14. Forsøgspersoner, der er villige og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser.
15. For at blive inkluderet i genetisk forskning skal forsøgspersoner give informeret samtykke til genforskningsindsamling af prøver, der kan opbevares på depot til fremtidig forskning.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt en undersøgelsesanordning inden for 4 uger efter første dosis af behandlingen. Forsøgspersoner, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger siden sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel eller -anordning.
2. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
3. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens eller lignende behandling) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
4. Tager kroniske systemiske steroider i doser > 10 mg prednisolon eller tilsvarende inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
5. Tidligere behandling med PARP-hæmmere inklusive olaparib.
6. Patienter, der har krævet seponering af behandlingen på grund af behandlingsrelaterede toksiciteter fra tidligere behandling med PD-1-, PDL-1- eller CTLA-4-hæmmere eller tidligere immunrelateret grad 3- eller 4-bivirkning.

7. Kendt aktiv metastaser i centralnervesystemet og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de har:

   1. Stabile hjernemetastaser [uden tegn på progression ved billeddannelse (bekræftet ved computeriseret tomografi {CT}-scanning, hvis CT blev brugt ved tidligere billeddannelse) i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling**,
   2. Ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser; eventuelle neurologiske symptomer burde være vendt tilbage til baseline,

   3. Ikke brugt steroider til hjernemetastaser i de 7 dage før forsøgsstart. Det er tilladt at tage kroniske systemiske steroider i doser ≤ 10 mg prednisolon.

      • Denne undtagelse omfatter ikke carcinomatøs meningitis, da forsøgspersoner med carcinomatøs meningitis er udelukket uanset klinisk stabilitet.
8. Anamnese og/eller bekræftet lungebetændelse eller omfattende bilateral lungesygdom på høj opløsning/spiral CT-scanning.
9. Patienter med mistænkt eller bekræftet myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi.

10. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

    1. Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald.
    2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.
    3. Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom, f.eks. livmoderhalskræft in situ.
11. Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsen, og forsøgspersonerne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation.

12. Modtagelse af strålebehandling inden for 4 uger før start af undersøgelseslægemidler. Begrænset strålingsområde til palliation inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandling er tilladt forudsat:

    1. Lungen er ikke i strålefeltet
    2. Bestrålede læsioner kan ikke bruges som mållæsioner
13. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv mavesår, aktive blødende diateser, herunder alle personer, der vides at have tegn på akut eller kronisk hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
14. Forsøgspersoner, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og forsøgspersoner med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
15. Personer, der kræver behandling med potente hæmmere eller inducere af CYP3A4.
16. Gravide eller ammende kvinder. Hvis amning kan stoppes før studieindskrivning indtil 1 måned efter den sidste undersøgelsesdosis, kan patienten få lov til at deltage i undersøgelsen.
17. Immundefekte individer, f.eks. individer, som vides at være serologisk positive for humant immundefektvirus (HIV).
18. Modtog en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi.
19. Personer med kendt overfølsomhed over for olaparib eller durvalumab eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet.
20. Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa)
21. Historie om allogen organtransplantation
22. Aktive blødende diateser
23. Patienter med kendt aktiv leversygdom (dvs. hepatitis B eller C)
24. Kendt historie med tidligere klinisk diagnose af tuberkulose.