T-DM1 单独与 T-DM1 和节律替莫唑胺在立体定向放射外科手术后 HER2 阳性乳腺癌脑转移的二级预防中

• 纳入标准：

第一阶段纳入标准

• 患者必须患有经组织学证实的 HER2 阳性乳腺癌，且标准治疗措施不存在或不再有效。 HER2 检测必须在美国病理学家学会 (CAP) 或其他认证实体认可的实验室中进行。
• 患者必须有脑转移，在进入研究后 12 周内接受 SRS、切除术或 WBRT 治疗。 在完成脑部 SRS 和/或切除术与 WBRT 和治疗开始之间至少间隔 3 周，以允许适当的愈合。 允许同时存在颅外转移性疾病。
• 在入组时和治疗的第一个月内将允许使用皮质类固醇

SRS 后使用 T-DM1，每日剂量不超过 10mg 的地塞米松或等效剂量。 如果不需要进一步增加剂量，则在最初一个月后需要继续使用皮质类固醇的患者将被允许继续进行方案治疗。 在最初一个月后需要增加皮质类固醇剂量的患者将停止协议治疗。

• 年龄大于或等于 18 岁。 因为乳腺癌在儿科人群中并不常见，而且目前没有关于替莫唑胺与 T-DM1 联合用于患者的剂量或不良事件数据
• ECOG 体能状态小于或等于 2（Karnofsky 大于或等于 60%，见附录 A）

• 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 白细胞大于或等于 3,000/mcL
  • 中性粒细胞绝对计数大于或等于 1,000/mcL
  • 血小板大于或等于 100,000/mcL
  • 正常机构范围内的总胆红素
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • 肌酐高达 1.5 个机构上限，或
  • 肌酐清除率大于或等于 60 mL/min/1.73 m(2) 适用于肌酐水平高于机构正常值的患者。
• 已知本试验中使用的烷化剂和其他治疗剂具有致畸作用，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究前使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲），因为研究参与的持续时间和治疗完成后 7 个月（女性）或 4 个月（男性）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 受试者的理解能力和签署书面知情同意书的意愿。

第 2 阶段纳入标准

• 患者必须患有经组织学证实的 HER2 阳性乳腺癌，且标准治疗措施不存在或不再有效。 HER2 检测必须在美国病理学家学会 (CAP) 或其他认证实体认可的实验室中进行。
• 患者必须有 1-10 个脑转移瘤，通过对比 MRI，在进入研究后 12 周内接受 SRS 和/或切除术治疗。 将观察完成脑 SRS 和/或切除与开始治疗之间至少 3 周的间隔，以允许适当的愈合。 允许同时存在颅外转移性疾病。
• 在入组时和 SRS 后使用 T-DM1 治疗的第一个月期间，将允许使用皮质类固醇，每日剂量不超过 10 毫克地塞米松或等效剂量。 如果不需要进一步增加剂量，则在最初一个月后需要继续使用皮质类固醇的患者将被允许继续进行方案治疗。 在最初一个月后需要增加皮质类固醇剂量的患者将停止协议治疗。
• 年龄大于或等于 18 岁。 因为乳腺癌在儿科人群中并不常见，而且目前没有关于替莫唑胺与 T-DM1 联合用于患者的剂量或不良事件数据
• ECOG体能状态≤2级（Karnofsky≥60%）

• 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 白细胞大于或等于 3,000/mcL
  • 中性粒细胞绝对计数大于或等于 1,000/mcL
  • 血小板大于或等于 100,000/mcL
  • 正常机构范围内的总胆红素
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • 肌酐高达 1.5 个机构上限，或
  • 肌酐清除率大于或等于 60 mL/min/1.73 m(2) 适用于肌酐水平高于机构正常值的患者。
• 已知本试验中使用的烷化剂和其他治疗剂具有致畸作用，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究前使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲），因为研究参与的持续时间和治疗完成后 7 个月（女性）或 4 个月（男性）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 受试者的理解能力和签署书面知情同意书的意愿。

排除标准：

第一阶段排除标准

• 正在接受任何其他研究药物的患者。
• 患者不会说或听不懂英语，因为他们无法完成神经认知评估。
• 患有已知软脑膜转移性疾病的患者。
• 具有与脑转移相关的主要症状或损伤（例如失语或严重意识模糊）的患者将根据 PI 的判断被排除在外，如果这些症状在研究治疗期间无法进行适当的神经认知评估。
• 既往接受过 T-DM1 治疗并在治疗期间出现全身疾病进展的患者不符合资格。 接受 T-DM1 治疗且疾病进展的唯一部位是大脑的患者被允许参加该试验。
• 在过去 3 周内接受过化疗的患者（亚硝基脲或丝裂霉素 6 周）。
• HBV（HBs Ag 阳性）或 HCV（抗-HCV 阳性）患者不符合资格，因为使用替莫唑胺可能会重新激活肝炎病毒。
• 根据 (NCI CTCAE) 版本 4.0，等级大于或等于 3 周围神经病变。
• 入组前一年发生脑血管意外 (CVA) 或短暂性脑缺血发作 (TIA)，或存在一年多前发生的 CVA 残留症状。
• 入组前 3 个月内出现肺栓塞 (PE)。 允许抗凝。

• 心脏功能受损或有临床意义的心脏病，包括以下情况：

  • 纽约心脏协会 III 级或 IV 级充血性心力衰竭。
  • 最近 12 个月内发生过心肌梗塞。
• LVEF 受损的受试者（
• 无法完成造影脑部 MRI 研究的患者。
• 使用乳房组织扩张器的患者必须在入组前将其移除。
• 归因于与替莫唑胺或 T-DM1 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。 允许使用术前用药和较慢输注成功耐受 TDM1 的患者。
• 接受强 CYP3A4 抑制剂或诱导剂药物治疗的患者不符合资格。 体外研究表明，DM1 是 T-DM1 的细胞毒性成分，主要由 CYP3A4 代谢，较小程度上由 CYP3A5 代谢。 应避免同时使用强 CYP3A4 抑制剂和 T-DM1，因为可能会增加 DM1 的暴露和毒性。 考虑一种没有抑制 CYP3A4 或抑制 CYP3A4 潜力很小的替代药物。 附录 B 中提供了包括已知或可能与 CYP3A4 同工酶相互作用的药物和物质的清单。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常，这将限制对研究要求的依从性。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为替莫唑胺是一种烷化剂，可能具有致畸或流产作用。 由于母亲使用替莫唑胺和/或 T-DM1 治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受这些药物中的任何一种治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• HIV 阳性患者被排除在外，因为这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。
• 患有任何其他伴随侵袭性恶性肿瘤的患者不符合资格。 既往以治愈为目的治疗的浸润性癌症，且没有复发性疾病的证据，在 PI 评估后可能符合条件。 接受过治疗的局限期基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或乳房或子宫颈原位癌的患者符合条件。

2 期排除标准

• 正在接受任何其他研究药物的患者。
• 患者不会说或听不懂英语，因为他们无法完成神经认知评估。
• 患有已知软脑膜转移性疾病的患者。
• 以前接受过全脑放射治疗 (WBRT) 的患者。
• 具有与脑转移相关的主要症状或损伤（例如失语或严重意识模糊）的患者将根据 PI 的判断被排除在外，如果这些症状在研究治疗期间无法进行适当的神经认知评估。
• 既往接受过 T-DM1 治疗并在治疗期间出现全身疾病进展的患者不符合资格。 接受 T-DM1 治疗且疾病进展的唯一部位是大脑的患者被允许参加该试验。
• 在过去 3 周内接受过化疗的患者（亚硝基脲或丝裂霉素 6 周）。
• HBV（HBs Ag 阳性）或 HCV（抗-HCV 阳性）患者不符合资格，因为使用替莫唑胺可能会重新激活肝炎病毒。
• 根据 (NCI CTCAE) 版本 4.0，等级大于或等于 3 周围神经病变。
• 入组前一年发生脑血管意外 (CVA) 或短暂性脑缺血发作 (TIA)，或存在一年多前发生的 CVA 残留症状。
• 入组前 3 个月内出现肺栓塞 (PE)。 允许抗凝。

• 心脏功能受损或有临床意义的心脏病，包括以下情况：

  • 纽约心脏协会 III 级或 IV 级充血性心力衰竭。
  • 最近 12 个月内发生过心肌梗塞。
  • LVEF 受损的受试者（
  • 无法完成造影脑部 MRI 研究的患者。
  • 使用乳房组织扩张器的患者必须在入组前将其移除。
  • 归因于与替莫唑胺或 T-DM1 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。 允许使用术前用药和较慢输注成功耐受 TDM1 的患者。
• 接受强 CYP3A4 抑制剂或诱导剂药物治疗的患者不符合资格。 体外研究表明，DM1 是 T-DM1 的细胞毒性成分，主要由 CYP3A4 代谢，较小程度上由 CYP3A5 代谢。 应避免同时使用强 CYP3A4 抑制剂和 T-DM1，因为可能会增加 DM1 的暴露和毒性。 考虑一种没有抑制 CYP3A4 或抑制 CYP3A4 潜力很小的替代药物。 附录 B 中提供了包括已知或可能与 CYP3A4 同工酶相互作用的药物和物质的清单。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常，这将限制对研究要求的依从性。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为替莫唑胺是一种烷化剂，可能具有致畸或流产作用。 由于母亲使用替莫唑胺和/或 T-DM1 治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受这些药物中的任何一种治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• HIV 阳性患者被排除在外，因为这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。
• 患有任何其他伴随侵袭性恶性肿瘤的患者不符合资格。 既往以治愈为目的治疗的浸润性癌症，且没有复发性疾病的证据，在 PI 评估后可能符合条件。