T-DM1 ensam kontra T-DM1 och metronomisk temozolomid i sekundärt förebyggande av HER2-positiv bröstcancer Hjärnmetastaser efter stereootaktisk strålkirurgi

• INKLUSIONSKRITERIER:

Fas 1 Inklusionskriterier

• Patienter måste ha histologiskt bekräftad HER2-positiv bröstcancer för vilken standardkurativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva. HER2-testning måste ha utförts i ett laboratorium ackrediterat av College of American Pathologists (CAP) eller annan ackrediterande enhet.
• Patienterna måste ha hjärnmetastaser, behandlade inom 12 veckor från studiestart med SRS, resektion eller WBRT. Ett minsta intervall på 3 veckor mellan slutförandet av hjärn-SRS och/eller resektion och 6 veckor för WBRT och starten av behandlingen i denna studie kommer att observeras för att möjliggöra korrekt läkning. Förekomsten av samtidig extrakraniell metastaserande sjukdom är tillåten för inskrivning.
• Kortikosteroider kommer att tillåtas vid inskrivning och under den första månaden av behandlingen

med T-DM1 efter SRS, upp till en dos på högst 10 mg dexametason dagligen eller motsvarande. Patienter som behöver fortsätta med kortikosteroider efter den första månaden kommer att tillåtas fortsätta i protokollbehandlingen om ingen ytterligare dosökning är nödvändig. Patienter som behöver öka dosen kortikosteroid efter den första månaden kommer att avbrytas med protokollbehandling.

• Ålder högre än eller lika med 18 år. Eftersom bröstcancer inte är vanligt förekommande i pediatrisk population och inga doserings- eller biverkningsdata finns för närvarande tillgängliga för användning av temozolomid i kombination med T-DM1 hos patienter
• ECOG-prestandastatus mindre än eller lika med 2 (Karnofsky större än eller lika med 60 %, se bilaga A)

• Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • leukocyter större än eller lika med 3 000/mcL
  • absolut neutrofilantal större än eller lika med 1 000/mcL
  • blodplättar större än eller lika med 100 000/mcL
  • totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • kreatinin upp till 1,5 övre institutionella gränser, ELLER
  • kreatininclearance större än eller lika med 60 ml/min/1,73 m(2) för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal.
• Alkyleringsmedel såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart, för varaktigheten av studiedeltagandet och i 7 månader (kvinnor) eller 4 månader (män) efter avslutad behandling. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Subjektets förmåga att förstå och viljan att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Fas 2 Inklusionskriterier

• Patienter måste ha histologiskt bekräftad HER2-positiv bröstcancer för vilken standardkurativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva. HER2-testning måste ha utförts i ett laboratorium ackrediterat av College of American Pathologists (CAP) eller annan ackrediterande enhet.
• Patienterna måste ha 1-10 hjärnmetastaser, däremot MRT, behandlade inom 12 veckor från studiestart med SRS och/eller resektion. Ett minsta intervall på 3 veckor mellan slutförandet av hjärnans SRS och/eller resektion och starten av behandlingen i denna studie kommer att observeras för att möjliggöra korrekt läkning. Förekomsten av samtidig extrakraniell metastaserande sjukdom är tillåten för inskrivning.
• Kortikosteroider kommer att tillåtas vid inskrivning och under den första månaden av behandling med T-DM1 efter SRS, upp till en dos på högst 10 mg dexametason dagligen eller motsvarande. Patienter som behöver fortsätta med kortikosteroider efter den första månaden kommer att tillåtas fortsätta i protokollbehandlingen om ingen ytterligare dosökning är nödvändig. Patienter som behöver öka dosen kortikosteroid efter den första månaden kommer att avbrytas med protokollbehandling.
• Ålder högre än eller lika med 18 år. Eftersom bröstcancer inte är vanligt förekommande i pediatrisk population och inga doserings- eller biverkningsdata finns för närvarande tillgängliga för användning av temozolomid i kombination med T-DM1 hos patienter
• ECOG-prestandastatus mindre än eller lika med 2 (Karnofsky större än eller lika med 60%)

• Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • leukocyter större än eller lika med 3 000/mcL
  • absolut neutrofilantal större än eller lika med 1 000/mcL
  • blodplättar större än eller lika med 100 000/mcL
  • totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • kreatinin upp till 1,5 övre institutionella gränser, ELLER
  • kreatininclearance större än eller lika med 60 ml/min/1,73 m(2) för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal.
• Alkyleringsmedel såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart, för varaktigheten av studiedeltagandet och i 7 månader (kvinnor) eller 4 månader (män) efter avslutad behandling. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Subjektets förmåga att förstå och viljan att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

EXKLUSIONS KRITERIER:

Fas 1 uteslutningskriterier

• Patienter som får andra undersökningsmedel.
• Patienter som inte kan tala eller förstå engelska, eftersom de inte kan genomföra neurokognitiv utvärdering.
• Patienter med känd leptomeningeal metastaserande sjukdom.
• Patienter med allvarliga symtom eller funktionsnedsättningar relaterade till hjärnmetastaser, såsom afasi eller svår förvirring, kommer att exkluderas enligt PI:s bedömning när dessa symtom utesluter korrekt neurokognitiv utvärdering under studiebehandlingen.
• Patienter som har fått tidigare behandling med T-DM1 och haft systemisk progression av sjukdomen medan de var på den, är inte berättigade. Patienter som får behandling med T-DM1 vars enda ställe för sjukdomsprogression var hjärnan tillåts delta i denna studie.
• Patienter som har fått kemoterapi under de senaste 3 veckorna (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin).
• HBV (HBs Ag-positiva) eller HCV (anti-HCV-positiva) patienter är inte berättigade på grund av potentiell reaktivering av hepatitvirus med temozolomidanvändning.
• Grad högre än eller lika med 3 perifer neuropati enligt (NCI CTCAE) version 4.0.
• Cerebral Vascular Accident (CVA) eller Transitory Ischemic Attack (TIA) under året före inskrivningen, eller närvaro av kvarvarande symtom från CVA som inträffade mer än ett år tidigare.
• Lungemboli (PE) under 3 månader före inskrivning. Antikoagulation är tillåten.

• Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive följande:

  • New York Heart Association grad III eller IV kronisk hjärtsvikt.
  • Hjärtinfarkt under de senaste 12 månaderna.
• Försökspersoner med nedsatt LVEF (
• Patienter med oförmåga att slutföra hjärn-MR-studier med kontrast.
• Patienter med bröstvävnadsexpanderare måste få de borttagna före inskrivningen.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som temozolomid eller T-DM1. Patienter som tolererar TDM1 framgångsrikt med premedicinering och långsammare infusion kommer att tillåtas.
• Patienter som får mediciner som är starka CYP3A4-hämmare eller inducerare är inte berättigade. In vitro-studier indikerar att DM1, den cytotoxiska komponenten av T-DM1, metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4 och i mindre utsträckning av CYP3A5. Samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare med T-DM1 bör undvikas på grund av risken för en ökning av DM1-exponering och toxicitet. Överväg ett alternativt läkemedel med ingen eller minimal potential att hämma CYP3A4. Listor inklusive läkemedel och substanser som är kända eller med potential att interagera med CYP3A4-isoenzymer finns i bilaga B.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsad till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom temozolomid är ett alkylerande medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med temozolomid och/eller T-DM1, bör amning avbrytas om modern behandlas med något av dessa medel. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.
• HIV-positiva patienter utesluts eftersom dessa patienter löper ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi.
• Patienter med andra samtidiga invasiva maligniteter är inte berättigade. Tidigare invasiva cancerformer som behandlats med kurativ avsikt och utan tecken på återkommande sjukdom kan vara berättigade efter PI-utvärdering. Patienter med behandlat basalcellscancer eller skivepitelcancer i begränsat stadium i huden eller karcinom in situ i bröstet eller livmoderhalsen är berättigade.

Fas 2 uteslutningskriterier

• Patienter som får andra undersökningsmedel.
• Patienter som inte kan tala eller förstå engelska, eftersom de inte kan genomföra neurokognitiv utvärdering.
• Patienter med känd leptomeningeal metastaserande sjukdom.
• Patienter som tidigare behandlats med strålbehandling av hela hjärnan (WBRT).
• Patienter med allvarliga symtom eller funktionsnedsättningar relaterade till hjärnmetastaser, såsom afasi eller svår förvirring, kommer att exkluderas enligt PI:s bedömning när dessa symtom utesluter korrekt neurokognitiv utvärdering under studiebehandlingen.
• Patienter som har fått tidigare behandling med T-DM1 och haft systemisk progression av sjukdomen medan de var på den, är inte berättigade. Patienter som får behandling med T-DM1 vars enda ställe för sjukdomsprogression var hjärnan tillåts delta i denna studie.
• Patienter som har fått kemoterapi under de senaste 3 veckorna (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin).
• HBV (HBs Ag-positiva) eller HCV (anti-HCV-positiva) patienter är inte berättigade på grund av potentiell reaktivering av hepatitvirus med temozolomidanvändning.
• Grad högre än eller lika med 3 perifer neuropati enligt (NCI CTCAE) version 4.0.
• Cerebral Vascular Accident (CVA) eller Transitory Ischemic Attack (TIA) under året före inskrivningen, eller närvaro av kvarvarande symtom från CVA som inträffade mer än ett år tidigare.
• Lungemboli (PE) under 3 månader före inskrivning. Antikoagulation är tillåten.

• Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive följande:

  • New York Heart Association grad III eller IV kronisk hjärtsvikt.
  • Hjärtinfarkt under de senaste 12 månaderna.
  • Försökspersoner med nedsatt LVEF (
  • Patienter med oförmåga att slutföra hjärn-MR-studier med kontrast.
  • Patienter med bröstvävnadsexpanderare måste få de borttagna före inskrivningen.
  • Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som temozolomid eller T-DM1. Patienter som tolererar TDM1 framgångsrikt med premedicinering och långsammare infusion kommer att tillåtas.
• Patienter som får mediciner som är starka CYP3A4-hämmare eller inducerare är inte berättigade. In vitro-studier indikerar att DM1, den cytotoxiska komponenten av T-DM1, metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4 och i mindre utsträckning av CYP3A5. Samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare med T-DM1 bör undvikas på grund av risken för en ökning av DM1-exponering och toxicitet. Överväg ett alternativt läkemedel med ingen eller minimal potential att hämma CYP3A4. Listor inklusive läkemedel och substanser som är kända eller med potential att interagera med CYP3A4-isoenzymer finns i bilaga B.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsad till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom temozolomid är ett alkylerande medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med temozolomid och/eller T-DM1, bör amning avbrytas om modern behandlas med något av dessa medel. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.
• HIV-positiva patienter utesluts eftersom dessa patienter löper ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi.
• Patienter med andra samtidiga invasiva maligniteter är inte berättigade. Tidigare invasiva cancerformer som behandlats med kurativ avsikt och utan tecken på återkommande sjukdom kan vara berättigade efter PI-utvärdering.