定位放射線手術後のHER2陽性乳癌脳転移の二次予防におけるT-DM1単独対T-DM1およびメトロノミックテモゾロミド

• 包含基準:

フェーズ 1 包含基準

• 患者は、組織学的に確認された HER2 陽性乳がんであり、標準的な治療法が存在しないか、もはや効果的ではありません。 HER2 検査は、米国病理学会 (CAP) または別の認定機関によって認定された検査室で実施されている必要があります。
• -患者は脳転移があり、研究登録から12週間以内にSRS、切除、またはWBRTで治療されている必要があります。 脳 SRS および/または切除の完了と WBRT の 6 週間の間の最小間隔は 3 週間です。 付随する頭蓋外転移性疾患の存在は、登録が許可されています。
• コルチコステロイドは、登録時および治療の最初の月に許可されます

SRS 後の T-DM1 では、1 日あたり 10mg 以下のデキサメタゾンまたは同等の用量まで。 最初の月以降にコルチコステロイドを継続する必要がある患者は、用量をさらに増やす必要がない場合、プロトコル治療を継続することが許可されます。 最初の月以降にコルチコステロイドの用量を増やす必要がある患者は、プロトコル治療を中止します。

• 18 歳以上の年齢。 乳癌は小児集団では一般的に見られず、患者における T-DM1 と組み合わせたテモゾロミドの使用に関する投与量または有害事象のデータは現在利用できないため
• -ECOGパフォーマンスステータスが2以下（カルノフスキーが60％以上、付録Aを参照）

• 患者は、以下に定義されているように、正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

  • 3,000/mcL以上の白血球
  • 好中球の絶対数が1,000/mcL以上
  • 100,000/mcL以上の血小板
  • 総ビリルビンが通常の制度的制限内にある
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • クレアチニンが制度上の上限の 1.5 まで、または
  • クレアチニンクリアランスが60mL/min/1.73以上 m(2) 施設の正常値を超えるクレアチニン レベルの患者。
• この試験で使用されるアルキル化剤および他の治療薬は催奇形性であることが知られており、出産の可能性のある女性および男性は、研究に参加する前に適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。研究参加期間および治療終了後 7 か月 (女性) または 4 か月 (男性)。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
• -被験者の理解能力と、書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意欲。

フェーズ 2 包含基準

• 患者は、組織学的に確認された HER2 陽性乳がんであり、標準的な治療法が存在しないか、もはや効果的ではありません。 HER2 検査は、米国病理学会 (CAP) または別の認定機関によって認定された検査室で実施されている必要があります。
• -患者は、対照的にMRIで1〜10個の脳転移があり、SRSおよび/または切除による研究登録から12週間以内に治療されている必要があります。 適切な治癒を可​​能にするために、脳SRSおよび/または切除の完了とこの試験での治療の開始との間に最低3週間の間隔が観察されます。 付随する頭蓋外転移性疾患の存在は、登録が許可されています。
• コルチコステロイドは、登録時およびSRS後のT-DM1による治療の最初の1か月間、毎日最大10mgのデキサメタゾンまたは同等の用量まで許可されます。 最初の月以降にコルチコステロイドを継続する必要がある患者は、用量をさらに増やす必要がない場合、プロトコル治療を継続することが許可されます。 最初の月以降にコルチコステロイドの用量を増やす必要がある患者は、プロトコル治療を中止します。
• 18 歳以上の年齢。 乳癌は小児集団では一般的に見られず、患者における T-DM1 と組み合わせたテモゾロミドの使用に関する投与量または有害事象のデータは現在利用できないため
• -ECOGパフォーマンスステータスが2以下（カルノフスキーが60％以上）

• 患者は、以下に定義されているように、正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

  • 3,000/mcL以上の白血球
  • 好中球の絶対数が1,000/mcL以上
  • 100,000/mcL以上の血小板
  • 総ビリルビンが通常の制度的制限内にある
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • クレアチニンが制度上の上限の 1.5 まで、または
  • クレアチニンクリアランスが60mL/min/1.73以上 m(2) 施設の正常値を超えるクレアチニン レベルの患者。
• この試験で使用されるアルキル化剤および他の治療薬は催奇形性であることが知られており、出産の可能性のある女性および男性は、研究に参加する前に適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。研究参加期間および治療終了後 7 か月 (女性) または 4 か月 (男性)。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
• -被験者の理解能力と、書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意欲。

除外基準:

フェーズ 1 除外基準

• -他の治験薬を受けている患者。
• 神経認知評価を完了できないため、英語を話すことも理解することもできない患者。
• -既知の軟髄膜転移性疾患のある患者。
• 失語症や重度の錯乱などの脳転移に関連する主要な症状または機能障害のある患者は、これらの症状が研究治療中の適切な神経認知評価を妨げる場合、PIの裁量に従って除外されます。
• 以前に T-DM1 による治療を受け、治療中に全身性疾患の進行がみられた患者は不適格です。 T-DM1による治療を受けており、疾患の進行部位が脳のみである患者は、この治験への登録が許可されています。
• -過去3週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシンの場合は6週間）に化学療法を受けた患者。
• HBV（HBs Ag陽性）またはHCV（抗HCV陽性）患者は、テモゾロミドの使用による肝炎ウイルスの再活性化の可能性があるため、不適格です。
• -（NCI CTCAE）バージョン4.0によると、グレード3以上の末梢神経障害。
• -登録の前年の脳血管障害（CVA）または一過性脳虚血発作（TIA）、または1年以上前に発生したCVAによる残存症状の存在。
• -登録前3か月の肺塞栓症（PE）。 抗凝固療法が許可されています。

• -以下を含む心機能障害または臨床的に重大な心疾患：

  • -ニューヨーク心臓協会グレードIIIまたはIVのうっ血性心不全。
  • -過去12か月以内の心筋梗塞。
• LVEFが損なわれている被験者（
• 造影剤を用いた脳 MRI 検査を完了できない患者。
• 乳房組織エキスパンダーを使用している患者は、登録前にそれらを除去する必要があります。
• -テモゾロミドまたはT-DM1と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。 前投薬とより遅い注入でTDM1にうまく耐えられる患者は許可されます。
• 強力な CYP3A4 阻害剤または誘導剤である投薬を受けている患者は不適格です。 In vitro 研究では、T-DM1 の細胞毒性成分である DM1 が主に CYP3A4 によって代謝され、CYP3A5 によってより少ない程度で代謝されることが示されています。 T-DM1 との強力な CYP3A4 阻害剤の併用は、DM1 への曝露と毒性が増加する可能性があるため、避ける必要があります。 CYP3A4 を阻害する可能性がまったくない、または最小限の代替薬を検討してください。 CYP3A4アイソザイムと相互作用することが知られている、または相互作用する可能性のある薬物および物質を含むリストは、付録Bに記載されています.
• -進行中または活動中の感染、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患で、研究要件への準拠が制限される。
• テモゾロミドは催奇形性または流産作用の可能性があるアルキル化剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されます。 テモゾロミドおよび/またはT-DM1による母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がこれらの薬剤のいずれかで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。 これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります。
• HIV 陽性患者は、骨髄抑制療法で治療すると致死的な感染症のリスクが高くなるため、除外されます。
• 他の浸潤性悪性腫瘍を併発している患者は不適格です。 治癒目的で治療され、再発の証拠がない以前の浸潤がんは、PI評価後に適格となる場合があります。 皮膚の限局性基底細胞癌または扁平上皮癌または乳房または子宮頸部の上皮内癌で治療を受けている患者は適格である。

フェーズ 2 除外基準

• -他の治験薬を受けている患者。
• 神経認知評価を完了できないため、英語を話すことも理解することもできない患者。
• -既知の軟髄膜転移性疾患のある患者。
• -以前に全脳放射線療法（WBRT）で治療された患者。
• 失語症や重度の錯乱などの脳転移に関連する主要な症状または機能障害のある患者は、これらの症状が研究治療中の適切な神経認知評価を妨げる場合、PIの裁量に従って除外されます。
• 以前に T-DM1 による治療を受け、治療中に全身性疾患の進行がみられた患者は不適格です。 T-DM1による治療を受けており、疾患の進行部位が脳のみである患者は、この治験への登録が許可されています。
• -過去3週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシンの場合は6週間）に化学療法を受けた患者。
• HBV（HBs Ag陽性）またはHCV（抗HCV陽性）患者は、テモゾロミドの使用による肝炎ウイルスの再活性化の可能性があるため、不適格です。
• -（NCI CTCAE）バージョン4.0によると、グレード3以上の末梢神経障害。
• -登録の前年の脳血管障害（CVA）または一過性脳虚血発作（TIA）、または1年以上前に発生したCVAによる残存症状の存在。
• -登録前3か月の肺塞栓症（PE）。 抗凝固療法が許可されています。

• -以下を含む心機能障害または臨床的に重大な心疾患：

  • -ニューヨーク心臓協会グレードIIIまたはIVのうっ血性心不全。
  • -過去12か月以内の心筋梗塞。
  • LVEFが損なわれている被験者（
  • 造影剤を用いた脳 MRI 検査を完了できない患者。
  • 乳房組織エキスパンダーを使用している患者は、登録前にそれらを除去する必要があります。
  • -テモゾロミドまたはT-DM1と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。 前投薬とより遅い注入でTDM1にうまく耐えられる患者は許可されます。
• 強力な CYP3A4 阻害剤または誘導剤である投薬を受けている患者は不適格です。 In vitro 研究では、T-DM1 の細胞毒性成分である DM1 が主に CYP3A4 によって代謝され、CYP3A5 によってより少ない程度で代謝されることが示されています。 T-DM1 との強力な CYP3A4 阻害剤の併用は、DM1 への曝露と毒性が増加する可能性があるため、避ける必要があります。 CYP3A4 を阻害する可能性がまったくない、または最小限の代替薬を検討してください。 CYP3A4アイソザイムと相互作用することが知られている、または相互作用する可能性のある薬物および物質を含むリストは、付録Bに記載されています.
• -進行中または活動中の感染、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患で、研究要件への準拠が制限される。
• テモゾロミドは催奇形性または流産作用の可能性があるアルキル化剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されます。 テモゾロミドおよび/またはT-DM1による母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がこれらの薬剤のいずれかで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。 これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります。
• HIV 陽性患者は、骨髄抑制療法で治療すると致死的な感染症のリスクが高くなるため、除外されます。
• 他の浸潤性悪性腫瘍を併発している患者は不適格です。 治癒目的で治療され、再発の証拠がない以前の浸潤がんは、PI評価後に適格となる場合があります。