Samotný T-DM1 versus T-DM1 a metronomický temozolomid v sekundární prevenci HER2-pozitivních metastáz rakoviny prsu v mozku po stereotaktické radiochirurgii

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Kritéria pro zařazení do fáze 1

• Pacientky musí mít histologicky potvrzený HER2-pozitivní karcinom prsu, pro který standardní kurativní opatření neexistují nebo již nejsou účinná. Testování HER2 musí být provedeno v laboratoři akreditované College of American Pathologists (CAP) nebo jiným akreditujícím subjektem.
• Pacienti musí mít mozkové metastázy, léčení do 12 týdnů od vstupu do studie pomocí SRS, resekce nebo WBRT. V této studii bude dodržen minimální interval 3 týdnů mezi dokončením mozkové SRS a/nebo resekcí a 6 týdnů pro WBRT a zahájením léčby, aby bylo umožněno řádné hojení. Pro zařazení do studie je povolena přítomnost souběžného extrakraniálního metastatického onemocnění.
• Kortikosteroidy budou povoleny při registraci a během prvního měsíce léčby

s T-DM1 po SRS až do dávky ne více než 10 mg dexamethasonu denně nebo ekvivalentu. Pacientům, kteří potřebují pokračovat v podávání kortikosteroidů po prvním měsíci, bude umožněno pokračovat v protokolární léčbě, pokud není nutné další zvýšení dávky. Pacienti, kteří potřebují zvýšit dávku kortikosteroidů po prvním měsíci, budou vyřazeni z protokolární léčby.

• Věk vyšší nebo roven 18 let. Vzhledem k tomu, že karcinom prsu se u pediatrické populace běžně nevyskytuje a v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití temozolomidu v kombinaci s T-DM1 u pacientů
• Stav výkonu ECOG menší nebo roven 2 (Karnofsky větší nebo roven 60 %, viz Příloha A)

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • leukocyty vyšší nebo rovné 3 000/mcL
  • absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1 000/mcL
  • krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mcL
  • celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • kreatinin do 1,5 horní ústavní hranice, OR
  • clearance kreatininu vyšší nebo rovna 60 ml/min/1,73 m(2) pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
• Alkylační látky a další terapeutická činidla použitá v této studii jsou známá jako teratogenní, ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). trvání účasti ve studii a po dobu 7 měsíců (ženy) nebo 4 měsíců (muži) po ukončení léčby. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria pro zařazení do fáze 2

• Pacientky musí mít histologicky potvrzený HER2-pozitivní karcinom prsu, pro který standardní kurativní opatření neexistují nebo již nejsou účinná. Testování HER2 musí být provedeno v laboratoři akreditované College of American Pathologists (CAP) nebo jiným akreditujícím subjektem.
• Pacienti musí mít 1-10 mozkových metastáz, na rozdíl od MRI, léčeni během 12 týdnů od vstupu do studie pomocí SRS a/nebo resekce. Mezi dokončením mozkové SRS a/nebo resekcí a zahájením léčby v této studii bude dodržen minimální interval 3 týdnů, aby se umožnilo správné hojení. Pro zařazení do studie je povolena přítomnost souběžného extrakraniálního metastatického onemocnění.
• Kortikosteroidy budou povoleny při zařazení a během prvního měsíce léčby T-DM1 po SRS až do dávky ne vyšší než 10 mg dexamethasonu denně nebo ekvivalentu. Pacientům, kteří potřebují pokračovat v podávání kortikosteroidů po prvním měsíci, bude umožněno pokračovat v protokolární léčbě, pokud není nutné další zvýšení dávky. Pacienti, kteří potřebují zvýšit dávku kortikosteroidů po prvním měsíci, budou vyřazeni z protokolární léčby.
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům. Vzhledem k tomu, že karcinom prsu se u pediatrické populace běžně nevyskytuje a v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití temozolomidu v kombinaci s T-DM1 u pacientů
• Stav výkonu ECOG menší nebo roven 2 (Karnofsky větší nebo roven 60 %)

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • leukocyty vyšší nebo rovné 3 000/mcL
  • absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1 000/mcL
  • krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mcL
  • celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • kreatinin do 1,5 horní ústavní hranice, OR
  • clearance kreatininu vyšší nebo rovna 60 ml/min/1,73 m(2) pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
• Alkylační látky a další terapeutická činidla použitá v této studii jsou známá jako teratogenní, ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). trvání účasti ve studii a po dobu 7 měsíců (ženy) nebo 4 měsíců (muži) po ukončení léčby. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Kritéria vyloučení fáze 1

• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Pacienti neschopní mluvit nebo rozumět anglicky, protože nemohou dokončit neurokognitivní vyšetření.
• Pacienti se známým leptomeningeálním metastatickým onemocněním.
• Pacienti s hlavními symptomy nebo poruchami souvisejícími s mozkovými metastázami, jako je afázie nebo těžká zmatenost, budou vyloučeni podle uvážení PI, pokud tyto symptomy znemožňují řádné neurokognitivní hodnocení během studijní léčby.
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí léčbu T-DM1 a měli během ní systémovou progresi onemocnění, nejsou způsobilí. Do této studie se mohou zapsat pacienti léčení T-DM1, jejichž jediným místem progrese onemocnění byl mozek.
• Pacienti, kteří dostávali chemoterapii v předchozích 3 týdnech (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin).
• Pacienti s HBV (HBs Ag pozitivní) nebo HCV (anti-HCV pozitivní) nejsou vhodní z důvodu potenciální reaktivace viru hepatitidy při užívání temozolomidu.
• Stupeň vyšší nebo rovný 3 periferní neuropatie podle (NCI CTCAE) verze 4.0.
• Cerebrální vaskulární nehoda (CVA) nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA) v roce před zařazením do studie nebo přítomnost reziduálních příznaků CVA, ke kterým došlo před více než rokem.
• Plicní embolie (PE) během 3 měsíců před zařazením. Antikoagulace je povolena.

• Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění včetně následujících:

  • Městnavé srdeční selhání stupně III nebo IV podle New York Heart Association.
  • Infarkt myokardu za posledních 12 měsíců.
• Subjekty s poruchou LVEF (
• Pacienti s neschopností dokončit studie MRI mozku s kontrastem.
• Pacientkám s expandéry prsní tkáně musí být před zařazením odstraněny.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako temozolomid nebo T-DM1. Pacienti, kteří úspěšně tolerují TDM1 pomocí premedikace a pomalejší infuze, budou povoleni.
• Pacienti užívající léky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, nejsou způsobilí. Studie in vitro ukazují, že DM1, cytotoxická složka T-DM1, je metabolizován hlavně CYP3A4 a v menší míře CYP3A5. Současnému užívání silných inhibitorů CYP3A4 s T-DM1 je třeba se vyhnout kvůli možnému zvýšení expozice a toxicity DM1. Zvažte alternativní léčbu s žádným nebo minimálním potenciálem inhibovat CYP3A4. Seznamy obsahující léky a látky známé nebo s potenciálem interagovat s izoenzymy CYP3A4 jsou uvedeny v příloze B.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii, které by omezovalo dodržování požadavků studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože temozolomid je alkylační látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky temozolomidem a/nebo T-DM1, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena některou z těchto látek. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• HIV pozitivní pacienti jsou vyloučeni, protože tito pacienti jsou vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň.
• Pacienti s jakýmikoli dalšími souběžnými invazivními malignitami nejsou vhodní. Předchozí invazivní rakoviny léčené s kurativním záměrem a bez známek recidivy onemocnění mohou být vhodné po vyhodnocení PI. Vhodné jsou pacientky s léčeným bazocelulárním nebo spinocelulárním karcinomem kůže nebo in situ karcinomem prsu nebo děložního čípku.

Kritéria vyloučení fáze 2

• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Pacienti neschopní mluvit nebo rozumět anglicky, protože nemohou dokončit neurokognitivní vyšetření.
• Pacienti se známým leptomeningeálním metastatickým onemocněním.
• Pacienti dříve léčení radiační terapií celého mozku (WBRT).
• Pacienti s hlavními symptomy nebo poruchami souvisejícími s mozkovými metastázami, jako je afázie nebo těžká zmatenost, budou vyloučeni podle uvážení PI, pokud tyto symptomy znemožňují řádné neurokognitivní hodnocení během studijní léčby.
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí léčbu T-DM1 a měli během ní systémovou progresi onemocnění, nejsou způsobilí. Do této studie se mohou zapsat pacienti léčení T-DM1, jejichž jediným místem progrese onemocnění byl mozek.
• Pacienti, kteří dostávali chemoterapii v předchozích 3 týdnech (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin).
• Pacienti s HBV (HBs Ag pozitivní) nebo HCV (anti-HCV pozitivní) nejsou vhodní z důvodu potenciální reaktivace viru hepatitidy při užívání temozolomidu.
• Stupeň vyšší nebo rovný 3 periferní neuropatie podle (NCI CTCAE) verze 4.0.
• Cerebrální vaskulární nehoda (CVA) nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA) v roce před zařazením do studie nebo přítomnost reziduálních příznaků CVA, ke kterým došlo před více než rokem.
• Plicní embolie (PE) během 3 měsíců před zařazením. Antikoagulace je povolena.

• Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění včetně následujících:

  • Městnavé srdeční selhání stupně III nebo IV podle New York Heart Association.
  • Infarkt myokardu za posledních 12 měsíců.
  • Subjekty s poruchou LVEF (
  • Pacienti s neschopností dokončit studie MRI mozku s kontrastem.
  • Pacientkám s expandéry prsní tkáně musí být před zařazením odstraněny.
  • Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako temozolomid nebo T-DM1. Pacienti, kteří úspěšně tolerují TDM1 pomocí premedikace a pomalejší infuze, budou povoleni.
• Pacienti užívající léky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, nejsou způsobilí. Studie in vitro ukazují, že DM1, cytotoxická složka T-DM1, je metabolizován hlavně CYP3A4 a v menší míře CYP3A5. Současnému užívání silných inhibitorů CYP3A4 s T-DM1 je třeba se vyhnout kvůli možnému zvýšení expozice a toxicity DM1. Zvažte alternativní léčbu s žádným nebo minimálním potenciálem inhibovat CYP3A4. Seznamy obsahující léky a látky známé nebo s potenciálem interagovat s izoenzymy CYP3A4 jsou uvedeny v příloze B.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii, které by omezovalo dodržování požadavků studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože temozolomid je alkylační látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky temozolomidem a/nebo T-DM1, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena některou z těchto látek. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• HIV pozitivní pacienti jsou vyloučeni, protože tito pacienti jsou vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň.
• Pacienti s jakýmikoli dalšími souběžnými invazivními malignitami nejsou vhodní. Předchozí invazivní rakoviny léčené s kurativním záměrem a bez známek recidivy onemocnění mohou být vhodné po vyhodnocení PI.