T-DM1 alene versus T-DM1 og metronomisk temozolomid i sekundær forebygging av HER2-positiv brystkreft hjernemetastaser etter stereootaktisk radiokirurgi

• INKLUSJONSKRITERIER:

Fase 1 inkluderingskriterier

• Pasienter må ha histologisk bekreftet HER2-positiv brystkreft for hvilke standard kurative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive. HER2-testing må ha blitt utført i et laboratorium akkreditert av College of American Pathologists (CAP) eller en annen akkrediteringsenhet.
• Pasienter må ha hjernemetastaser, behandlet innen 12 uker etter studiestart med SRS, reseksjon eller WBRT. Et minimumsintervall på 3 uker mellom fullføring av hjerne-SRS og/eller reseksjon og 6 uker for WBRT og behandlingsstart i denne studien vil bli observert for å tillate riktig helbredelse. Tilstedeværelsen av samtidig ekstrakraniell metastatisk sykdom er tillatt for registrering.
• Kortikosteroider vil være tillatt ved registrering og i løpet av den første måneden av behandlingen

med T-DM1 etter SRS, opp til en dose på ikke mer enn 10 mg deksametason daglig eller tilsvarende. Pasienter som trenger å fortsette med kortikosteroider etter den første måneden, vil få fortsette i protokollbehandlingen dersom det ikke er nødvendig med ytterligere doseøkning. Pasienter som trenger å øke dosen av kortikosteroider etter den første måneden vil bli avsluttet med protokollbehandling.

• Alder over eller lik 18 år. Fordi brystkreft ikke er vanlig i pediatrisk populasjon og ingen doserings- eller bivirkningsdata er tilgjengelig for bruk av temozolomid i kombinasjon med T-DM1 hos pasienter
• ECOG-ytelsesstatus mindre enn eller lik 2 (Karnofsky større enn eller lik 60 %, se vedlegg A)

• Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • leukocytter større enn eller lik 3000/mcL
  • absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1000/mcL
  • blodplater større enn eller lik 100 000/mcL
  • total bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • kreatinin opp til 1,5 øvre institusjonelle grenser, ELLER
  • kreatininclearance større enn eller lik 60 ml/min/1,73 m(2) for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
• Alkyleringsmidler så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, for varighet av studiedeltakelse og i 7 måneder (kvinner) eller 4 måneder (menn) etter avsluttet behandling. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Fase 2 Inkluderingskriterier

• Pasienter må ha histologisk bekreftet HER2-positiv brystkreft for hvilke standard kurative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive. HER2-testing må ha blitt utført i et laboratorium akkreditert av College of American Pathologists (CAP) eller en annen akkrediteringsenhet.
• Pasienter må ha 1-10 hjernemetastaser, derimot MR, behandlet innen 12 uker etter studiestart med SRS og/eller reseksjon. Et minimumsintervall på 3 uker mellom ferdigstillelse av hjerne-SRS og/eller reseksjon og starten av behandlingen i denne studien vil bli observert for å tillate riktig helbredelse. Tilstedeværelsen av samtidig ekstrakraniell metastatisk sykdom er tillatt for registrering.
• Kortikosteroider vil være tillatt ved innrullering og i løpet av den første måneden av behandling med T-DM1 etter SRS, opp til en dose på ikke mer enn 10 mg deksametason daglig eller tilsvarende. Pasienter som trenger å fortsette med kortikosteroider etter den første måneden, vil få fortsette i protokollbehandlingen dersom det ikke er nødvendig med ytterligere doseøkning. Pasienter som trenger å øke dosen av kortikosteroider etter den første måneden vil bli avsluttet med protokollbehandling.
• Alder over eller lik 18 år. Fordi brystkreft ikke er vanlig i pediatrisk populasjon og ingen doserings- eller bivirkningsdata er tilgjengelig for bruk av temozolomid i kombinasjon med T-DM1 hos pasienter
• ECOG-ytelsesstatus mindre enn eller lik 2 (Karnofsky større enn eller lik 60%)

• Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • leukocytter større enn eller lik 3000/mcL
  • absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1000/mcL
  • blodplater større enn eller lik 100 000/mcL
  • total bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • kreatinin opp til 1,5 øvre institusjonelle grenser, ELLER
  • kreatininclearance større enn eller lik 60 ml/min/1,73 m(2) for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
• Alkyleringsmidler så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, for varighet av studiedeltakelse og i 7 måneder (kvinner) eller 4 måneder (menn) etter avsluttet behandling. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

Fase 1 eksklusjonskriterier

• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
• Pasienter som ikke kan snakke eller forstå engelsk, siden de ikke kan fullføre nevrokognitiv evaluering.
• Pasienter med kjent leptomeningeal metastatisk sykdom.
• Pasienter med alvorlige symptomer eller svekkelser relatert til hjernemetastaser, slik som afasi eller alvorlig forvirring, vil bli ekskludert etter PI-skjønn når disse symptomene utelukker riktig nevrokognitiv evaluering under studiebehandlingen.
• Pasienter som har mottatt tidligere behandling med T-DM1 og hatt systemisk progresjon av sykdom mens de var på den, er ikke kvalifisert. Pasienter som mottar behandling med T-DM1 hvis eneste sted for sykdomsprogresjon var hjernen, får delta i denne studien.
• Pasienter som har fått kjemoterapi de siste 3 ukene (6 uker for nitrosourea eller mitomycin).
• HBV (HBs Ag positive) eller HCV (anti-HCV positive) pasienter er ikke kvalifisert på grunn av potensiell reaktivering av hepatittvirus ved bruk av temozolomid.
• Grad større enn eller lik 3 perifer nevropati i henhold til (NCI CTCAE) versjon 4.0.
• Cerebral Vascular Accident (CVA) eller Transitory Ischemic Attack (TIA) i året før påmelding, eller tilstedeværelse av restsymptomer fra CVA som skjedde mer enn ett år før.
• Lungeemboli (PE) i 3 måneder før påmelding. Antikoagulasjon er tillatt.

• Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert følgende:

  • New York Heart Association grad III eller IV kongestiv hjertesvikt.
  • Hjerteinfarkt de siste 12 månedene.
• Personer med nedsatt LVEF (
• Pasienter med manglende evne til å fullføre hjerne-MR-studier med kontrast.
• Pasienter med brystvevsekspandere må fjernes før registrering.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som temozolomid eller T-DM1. Pasienter som tåler TDM1 med suksess med premedisiner og langsommere infusjon vil bli tillatt.
• Pasienter som får medisiner som er sterke CYP3A4-hemmere eller indusere er ikke kvalifisert. In vitro-studier indikerer at DM1, den cytotoksiske komponenten av T-DM1, metaboliseres hovedsakelig av CYP3A4 og i mindre grad av CYP3A5. Samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere med T-DM1 bør unngås på grunn av potensialet for en økning i DM1-eksponering og toksisitet. Vurder en alternativ medisin med ingen eller minimalt potensial til å hemme CYP3A4. Lister som inkluderer medisiner og stoffer kjent eller som kan interagere med CYP3A4-isoenzymer er gitt i vedlegg B.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, som vil begrense etterlevelsen av studiekravene.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi temozolomid er et alkyleringsmiddel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med temozolomid og/eller T-DM1, bør amming avbrytes hvis moren behandles med ett av disse midlene. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• HIV-positive pasienter ekskluderes fordi disse pasientene har økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi.
• Pasienter med andre samtidige invasive maligniteter er ikke kvalifisert. Tidligere invasive kreftformer behandlet med kurativ hensikt, og uten tegn på tilbakevendende sykdom, kan være kvalifisert etter PI-evaluering. Pasienter med behandlet begrenset stadium av basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i brystet eller livmorhalsen er kvalifisert.

Fase 2 eksklusjonskriterier

• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
• Pasienter som ikke kan snakke eller forstå engelsk, siden de ikke kan fullføre nevrokognitiv evaluering.
• Pasienter med kjent leptomeningeal metastatisk sykdom.
• Pasienter tidligere behandlet med helhjernestrålebehandling (WBRT).
• Pasienter med alvorlige symptomer eller svekkelser relatert til hjernemetastaser, slik som afasi eller alvorlig forvirring, vil bli ekskludert etter PI-skjønn når disse symptomene utelukker riktig nevrokognitiv evaluering under studiebehandlingen.
• Pasienter som har mottatt tidligere behandling med T-DM1 og hatt systemisk progresjon av sykdom mens de var på den, er ikke kvalifisert. Pasienter som mottar behandling med T-DM1 hvis eneste sted for sykdomsprogresjon var hjernen, får delta i denne studien.
• Pasienter som har fått kjemoterapi de siste 3 ukene (6 uker for nitrosourea eller mitomycin).
• HBV (HBs Ag positive) eller HCV (anti-HCV positive) pasienter er ikke kvalifisert på grunn av potensiell reaktivering av hepatittvirus ved bruk av temozolomid.
• Grad større enn eller lik 3 perifer nevropati i henhold til (NCI CTCAE) versjon 4.0.
• Cerebral Vascular Accident (CVA) eller Transitory Ischemic Attack (TIA) i året før påmelding, eller tilstedeværelse av restsymptomer fra CVA som skjedde mer enn ett år før.
• Lungeemboli (PE) i 3 måneder før påmelding. Antikoagulasjon er tillatt.

• Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert følgende:

  • New York Heart Association grad III eller IV kongestiv hjertesvikt.
  • Hjerteinfarkt de siste 12 månedene.
  • Personer med nedsatt LVEF (
  • Pasienter med manglende evne til å fullføre hjerne-MR-studier med kontrast.
  • Pasienter med brystvevsekspandere må fjernes før registrering.
  • Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som temozolomid eller T-DM1. Pasienter som tåler TDM1 med suksess med premedisiner og langsommere infusjon vil bli tillatt.
• Pasienter som får medisiner som er sterke CYP3A4-hemmere eller indusere er ikke kvalifisert. In vitro-studier indikerer at DM1, den cytotoksiske komponenten av T-DM1, metaboliseres hovedsakelig av CYP3A4 og i mindre grad av CYP3A5. Samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere med T-DM1 bør unngås på grunn av potensialet for en økning i DM1-eksponering og toksisitet. Vurder en alternativ medisin med ingen eller minimalt potensial til å hemme CYP3A4. Lister som inkluderer medisiner og stoffer kjent eller som kan interagere med CYP3A4-isoenzymer er gitt i vedlegg B.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, som vil begrense etterlevelsen av studiekravene.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi temozolomid er et alkyleringsmiddel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med temozolomid og/eller T-DM1, bør amming avbrytes hvis moren behandles med ett av disse midlene. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• HIV-positive pasienter ekskluderes fordi disse pasientene har økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi.
• Pasienter med andre samtidige invasive maligniteter er ikke kvalifisert. Tidligere invasive kreftformer behandlet med kurativ hensikt, og uten tegn på tilbakevendende sykdom, kan være kvalifisert etter PI-evaluering.