T-DM1 alleen versus T-DM1 en Metronomic Temozolomide in secundaire preventie van HER2-positieve borstkanker hersenmetastasen na stereotactische radiochirurgie

• INSLUITINGSCRITERIA:

Fase 1 opnamecriteria

• Patiënten moeten histologisch bevestigde HER2-positieve borstkanker hebben waarvoor standaard curatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn. HER2-testen moeten zijn uitgevoerd in een laboratorium dat is geaccrediteerd door het College of American Pathologists (CAP) of een andere accrediterende instantie.
• Patiënten moeten hersenmetastasen hebben, behandeld binnen 12 weken na aanvang van het onderzoek met SRS, resectie of WBRT. Een minimum interval van 3 weken tussen de voltooiing van SRS en/of resectie van de hersenen en 6 weken voor WBRT en de start van de behandeling in deze studie zal in acht worden genomen om een ​​goede genezing mogelijk te maken. De aanwezigheid van gelijktijdige extracraniële metastatische ziekte is toegestaan ​​voor inschrijving.
• Corticosteroïden zijn toegestaan ​​bij inschrijving en gedurende de eerste maand van de behandeling

met T-DM1 na SRS, tot een dosis van niet meer dan 10 mg dexamethason per dag of equivalent. Patiënten die na de eerste maand corticosteroïden moeten blijven gebruiken, mogen doorgaan met de protocolbehandeling als geen verdere verhoging van de dosis nodig is. Patiënten die na de eerste maand een verhoging van de dosis corticosteroïden nodig hebben, zullen van de protocolbehandeling worden gehaald.

• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar. Omdat borstkanker niet vaak voorkomt bij pediatrische patiënten en er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van temozolomide in combinatie met T-DM1 bij patiënten
• ECOG-prestatiestatus kleiner dan of gelijk aan 2 (Karnofsky groter dan of gelijk aan 60%, zie bijlage A)

• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • leukocyten groter dan of gelijk aan 3.000/mcl
  • absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 1.000/mcl
  • bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mcl
  • totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • creatinine tot 1,5 bovenste institutionele limieten, OF
  • creatinineklaring groter dan of gelijk aan 60 ml/min/1,73 m(2) voor patiënten met creatininespiegels boven institutioneel normaal.
• Zowel alkylerende middelen als andere therapeutische middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt, staan ​​bekend als teratogeen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voordat ze aan de studie beginnen, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 7 maanden (vrouwen) of 4 maanden (mannen) na voltooiing van de behandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Het vermogen van de proefpersoon om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Fase 2 opnamecriteria

• Patiënten moeten histologisch bevestigde HER2-positieve borstkanker hebben waarvoor standaard curatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn. HER2-testen moeten zijn uitgevoerd in een laboratorium dat is geaccrediteerd door het College of American Pathologists (CAP) of een andere accrediterende instantie.
• Patiënten moeten 1-10 hersenmetastasen hebben, daarentegen MRI, behandeld binnen 12 weken na aanvang van het onderzoek met SRS en/of resectie. Er zal een minimum interval van 3 weken tussen de voltooiing van de SRS en/of resectie van de hersenen en de start van de behandeling in dit onderzoek in acht worden genomen om een ​​goede genezing mogelijk te maken. De aanwezigheid van gelijktijdige extracraniële metastatische ziekte is toegestaan ​​voor inschrijving.
• Corticosteroïden zijn toegestaan ​​bij inschrijving en tijdens de eerste maand van behandeling met T-DM1 na SRS, tot een dosis van niet meer dan 10 mg dexamethason per dag of equivalent. Patiënten die na de eerste maand corticosteroïden moeten blijven gebruiken, mogen doorgaan met de protocolbehandeling als geen verdere verhoging van de dosis nodig is. Patiënten die na de eerste maand een verhoging van de dosis corticosteroïden nodig hebben, zullen van de protocolbehandeling worden gehaald.
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar. Omdat borstkanker niet vaak voorkomt bij pediatrische patiënten en er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van temozolomide in combinatie met T-DM1 bij patiënten
• ECOG-prestatiestatus kleiner dan of gelijk aan 2 (Karnofsky groter dan of gelijk aan 60%)

• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • leukocyten groter dan of gelijk aan 3.000/mcl
  • absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 1.000/mcl
  • bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mcl
  • totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • creatinine tot 1,5 bovenste institutionele limieten, OF
  • creatinineklaring groter dan of gelijk aan 60 ml/min/1,73 m(2) voor patiënten met creatininespiegels boven institutioneel normaal.
• Zowel alkylerende middelen als andere therapeutische middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt, staan ​​bekend als teratogeen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voordat ze aan de studie beginnen, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 7 maanden (vrouwen) of 4 maanden (mannen) na voltooiing van de behandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Het vermogen van de proefpersoon om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA:

Uitsluitingscriteria fase 1

• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
• Patiënten die geen Engels kunnen spreken of begrijpen, omdat ze de neurocognitieve evaluatie niet kunnen voltooien.
• Patiënten met bekende leptomeningeale gemetastaseerde ziekte.
• Patiënten met ernstige symptomen of stoornissen gerelateerd aan hersenmetastasen, zoals afasie of ernstige verwardheid, zullen naar goeddunken van de PI worden uitgesloten wanneer deze symptomen een juiste neurocognitieve evaluatie tijdens de onderzoeksbehandeling in de weg staan.
• Patiënten die eerder met T-DM1 zijn behandeld en daarbij systemische progressie van de ziekte hebben doorgemaakt, komen niet in aanmerking. Patiënten die worden behandeld met T-DM1 bij wie de enige plaats van ziekteprogressie de hersenen was, mogen deelnemen aan deze studie.
• Patiënten die in de voorgaande 3 weken chemotherapie hebben gekregen (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine).
• HBV- (HBs Ag-positief) of HCV- (anti-HCV-positief) patiënten komen niet in aanmerking vanwege mogelijke reactivering van het hepatitisvirus bij gebruik van temozolomide.
• Graad groter dan of gelijk aan 3 perifere neuropathie volgens (NCI CTCAE) versie 4.0.
• Cerebraal Vasculair Accident (CVA) of Transitory Ischemic Attack (TIA) in het jaar voorafgaand aan inschrijving, of aanwezigheid van restsymptomen van CVA die meer dan een jaar eerder plaatsvonden.
• Longembolie (PE) in de 3 maanden voor inschrijving. Antistolling is toegestaan.

• Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte, waaronder de volgende:

  • New York Heart Association graad III of IV congestief hartfalen.
  • Myocardinfarct in de afgelopen 12 maanden.
• Proefpersonen met verminderde LVEF (
• Patiënten die niet in staat zijn om hersen-MRI-onderzoeken met contrast af te ronden.
• Patiënten met borstweefselvergroters moeten deze laten verwijderen voordat ze worden ingeschreven.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als temozolomide of T-DM1. Patiënten die TDM1 met succes verdragen met premedicatie en langzamere infusie, worden toegelaten.
• Patiënten die medicijnen krijgen die sterke CYP3A4-remmers of -inductoren zijn, komen niet in aanmerking. In-vitro-onderzoeken geven aan dat DM1, de cytotoxische component van T-DM1, voornamelijk wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en in mindere mate door CYP3A5. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers met T-DM1 moet worden vermeden vanwege de kans op een toename van DM1-blootstelling en toxiciteit. Overweeg een alternatieve medicatie met geen of minimaal potentieel om CYP3A4 te remmen. Bijlage B bevat lijsten met medicijnen en stoffen waarvan bekend is of die een wisselwerking kunnen hebben met CYP3A4-iso-enzymen.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat temozolomide een alkylerend middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met temozolomide en/of T-DM1, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder met een van deze middelen wordt behandeld. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• Hiv-positieve patiënten worden uitgesloten omdat deze patiënten een verhoogd risico lopen op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie.
• Patiënten met andere bijkomende invasieve maligniteiten komen niet in aanmerking. Eerdere invasieve kankers die curatief zijn behandeld en zonder bewijs van recidiverende ziekte, komen mogelijk in aanmerking na PI-evaluatie. Patiënten met behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid in een beperkt stadium of carcinoom in situ van de borst of de baarmoederhals komen in aanmerking.

Fase 2 uitsluitingscriteria

• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
• Patiënten die geen Engels kunnen spreken of begrijpen, omdat ze de neurocognitieve evaluatie niet kunnen voltooien.
• Patiënten met bekende leptomeningeale gemetastaseerde ziekte.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met volledige hersenbestralingstherapie (WBRT).
• Patiënten met ernstige symptomen of stoornissen gerelateerd aan hersenmetastasen, zoals afasie of ernstige verwardheid, zullen naar goeddunken van de PI worden uitgesloten wanneer deze symptomen een juiste neurocognitieve evaluatie tijdens de onderzoeksbehandeling in de weg staan.
• Patiënten die eerder met T-DM1 zijn behandeld en daarbij systemische progressie van de ziekte hebben doorgemaakt, komen niet in aanmerking. Patiënten die worden behandeld met T-DM1 bij wie de enige plaats van ziekteprogressie de hersenen was, mogen deelnemen aan deze studie.
• Patiënten die in de voorgaande 3 weken chemotherapie hebben gekregen (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine).
• HBV- (HBs Ag-positief) of HCV- (anti-HCV-positief) patiënten komen niet in aanmerking vanwege mogelijke reactivering van het hepatitisvirus bij gebruik van temozolomide.
• Graad groter dan of gelijk aan 3 perifere neuropathie volgens (NCI CTCAE) versie 4.0.
• Cerebraal Vasculair Accident (CVA) of Transitory Ischemic Attack (TIA) in het jaar voorafgaand aan inschrijving, of aanwezigheid van restsymptomen van CVA die meer dan een jaar eerder plaatsvonden.
• Longembolie (PE) in de 3 maanden voor inschrijving. Antistolling is toegestaan.

• Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte, waaronder de volgende:

  • New York Heart Association graad III of IV congestief hartfalen.
  • Myocardinfarct in de afgelopen 12 maanden.
  • Proefpersonen met verminderde LVEF (
  • Patiënten die niet in staat zijn om hersen-MRI-onderzoeken met contrast af te ronden.
  • Patiënten met borstweefselvergroters moeten deze laten verwijderen voordat ze worden ingeschreven.
  • Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als temozolomide of T-DM1. Patiënten die TDM1 met succes verdragen met premedicatie en langzamere infusie, worden toegelaten.
• Patiënten die medicijnen krijgen die sterke CYP3A4-remmers of -inductoren zijn, komen niet in aanmerking. In-vitro-onderzoeken geven aan dat DM1, de cytotoxische component van T-DM1, voornamelijk wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en in mindere mate door CYP3A5. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers met T-DM1 moet worden vermeden vanwege de kans op een toename van DM1-blootstelling en toxiciteit. Overweeg een alternatieve medicatie met geen of minimaal potentieel om CYP3A4 te remmen. Bijlage B bevat lijsten met medicijnen en stoffen waarvan bekend is of die een wisselwerking kunnen hebben met CYP3A4-iso-enzymen.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat temozolomide een alkylerend middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met temozolomide en/of T-DM1, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder met een van deze middelen wordt behandeld. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• Hiv-positieve patiënten worden uitgesloten omdat deze patiënten een verhoogd risico lopen op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie.
• Patiënten met andere bijkomende invasieve maligniteiten komen niet in aanmerking. Eerdere invasieve kankers die curatief zijn behandeld en zonder bewijs van recidiverende ziekte, komen mogelijk in aanmerking na PI-evaluatie.