T-DM1 allein versus T-DM1 und metronomisches Temozolomid in der Sekundärprävention von HER2-positiven Brustkrebs-Hirnmetastasen nach stereotaktischer Radiochirurgie

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Einschlusskriterien der Phase 1

• Die Patientinnen müssen einen histologisch bestätigten HER2-positiven Brustkrebs haben, für den es keine standardmäßigen Heilmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind. HER2-Tests müssen in einem vom College of American Pathologists (CAP) oder einer anderen akkreditierenden Stelle akkreditierten Labor durchgeführt worden sein.
• Die Patienten müssen Hirnmetastasen haben, die innerhalb von 12 Wochen nach Studieneintritt mit SRS, Resektion oder WBRT behandelt werden. Ein Mindestintervall von 3 Wochen zwischen dem Abschluss der SRS und/oder Resektion des Gehirns und 6 Wochen für die WBRT und dem Beginn der Behandlung in dieser Studie wird eingehalten, um eine ordnungsgemäße Heilung zu ermöglichen. Das Vorliegen einer begleitenden extrakraniellen Metastasierung ist für die Einschreibung zulässig.
• Kortikosteroide sind bei der Einschreibung und während des ersten Behandlungsmonats erlaubt

mit T-DM1 nach SRS, bis zu einer Dosis von nicht mehr als 10 mg Dexamethason täglich oder Äquivalent. Patienten, die nach dem ersten Monat weiterhin Kortikosteroide einnehmen müssen, dürfen die Protokollbehandlung fortsetzen, wenn keine weitere Dosissteigerung erforderlich ist. Patienten, die nach dem ersten Monat eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis benötigen, werden aus der Protokollbehandlung genommen.

• Alter größer oder gleich 18 Jahre. Da Brustkrebs in der pädiatrischen Population nicht häufig auftritt und derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschten Ereignisdaten zur Anwendung von Temozolomid in Kombination mit T-DM1 bei Patienten verfügbar sind
• ECOG-Leistungsstatus kleiner oder gleich 2 (Karnofsky größer oder gleich 60 %, siehe Anhang A)

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten größer oder gleich 3.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.000/mcL
  • Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mcL
  • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • Kreatinin bis zu 1,5 obere institutionelle Grenzen, ODER
  • Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m(2) für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
• Alkylierende Wirkstoffe sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, sind bekanntermaßen teratogen, Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studieneintritt zustimmen, eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden Dauer der Studienteilnahme und für 7 Monate (Frauen) bzw. 4 Monate (Männer) nach Abschluss der Behandlung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Phase 2 Einschlusskriterien

• Die Patientinnen müssen einen histologisch bestätigten HER2-positiven Brustkrebs haben, für den es keine standardmäßigen Heilmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind. HER2-Tests müssen in einem vom College of American Pathologists (CAP) oder einer anderen akkreditierenden Stelle akkreditierten Labor durchgeführt worden sein.
• Patienten müssen 1-10 Hirnmetastasen haben, im Gegensatz dazu MRT, behandelt innerhalb von 12 Wochen nach Studieneintritt mit SRS und/oder Resektion. Zwischen dem Abschluss der Gehirn-SRS und/oder Resektion und dem Beginn der Behandlung in dieser Studie wird ein Mindestintervall von 3 Wochen eingehalten, um eine ordnungsgemäße Heilung zu ermöglichen. Das Vorliegen einer begleitenden extrakraniellen Metastasierung ist für die Einschreibung zulässig.
• Kortikosteroide sind bei der Einschreibung und während des ersten Behandlungsmonats mit T-DM1 nach SRS bis zu einer Dosis von nicht mehr als 10 mg Dexamethason täglich oder einem Äquivalent erlaubt. Patienten, die nach dem ersten Monat weiterhin Kortikosteroide einnehmen müssen, dürfen die Protokollbehandlung fortsetzen, wenn keine weitere Dosissteigerung erforderlich ist. Patienten, die nach dem ersten Monat eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis benötigen, werden aus der Protokollbehandlung genommen.
• Alter größer oder gleich 18 Jahre. Da Brustkrebs in der pädiatrischen Population nicht häufig auftritt und derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschten Ereignisdaten zur Anwendung von Temozolomid in Kombination mit T-DM1 bei Patienten verfügbar sind
• ECOG-Leistungsstatus kleiner oder gleich 2 (Karnofsky größer oder gleich 60 %)

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten größer oder gleich 3.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.000/mcL
  • Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mcL
  • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • Kreatinin bis zu 1,5 obere institutionelle Grenzen, ODER
  • Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m(2) für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
• Alkylierende Wirkstoffe sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, sind bekanntermaßen teratogen, Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studieneintritt zustimmen, eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden Dauer der Studienteilnahme und für 7 Monate (Frauen) bzw. 4 Monate (Männer) nach Abschluss der Behandlung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Phase-1-Ausschlusskriterien

• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Patienten, die kein Englisch sprechen oder verstehen können, da sie die neurokognitive Bewertung nicht abschließen können.
• Patienten mit bekannter leptomeningealer Metastasierung.
• Patienten mit schweren Symptomen oder Beeinträchtigungen im Zusammenhang mit Hirnmetastasen, wie z. B. Aphasie oder schwerer Verwirrtheit, werden nach Ermessen des PI ausgeschlossen, wenn diese Symptome eine ordnungsgemäße neurokognitive Bewertung während der Studienbehandlung ausschließen.
• Patienten, die zuvor mit T-DM1 behandelt wurden und während der Behandlung eine systemische Krankheitsprogression hatten, sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten, die eine Behandlung mit T-DM1 erhalten, deren einziger Ort der Krankheitsprogression das Gehirn war, dürfen an dieser Studie teilnehmen.
• Patienten, die in den vorangegangenen 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin) eine Chemotherapie erhalten haben.
• HBV- (HBs-Ag-positiv) oder HCV- (anti-HCV-positiv) Patienten sind aufgrund einer potenziellen Reaktivierung des Hepatitisvirus bei der Anwendung von Temozolomid nicht geeignet.
• Grad größer oder gleich 3 periphere Neuropathie gemäß (NCI CTCAE) Version 4.0.
• Cerebral Vascular Accident (CVA) oder transitorische ischämische Attacke (TIA) im Jahr vor der Einschreibung oder Vorhandensein von Restsymptomen von CVA, die mehr als ein Jahr zuvor aufgetreten sind.
• Lungenembolie (PE) in den 3 Monaten vor der Einschreibung. Antikoagulation ist erlaubt.

• Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich der folgenden:

  • Kongestive Herzinsuffizienz Grad III oder IV der New York Heart Association.
  • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 12 Monate.
• Probanden mit beeinträchtigter LVEF (
• Patienten, die nicht in der Lage sind, MRT-Untersuchungen des Gehirns mit Kontrastmitteln abzuschließen.
• Patientinnen mit Brustgewebeexpandern müssen diese vor der Aufnahme entfernt werden.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Temozolomid oder T-DM1 zurückzuführen sind. Patienten, die TDM1 mit Prämedikation und langsamerer Infusion erfolgreich vertragen, werden zugelassen.
• Patienten, die Medikamente erhalten, die starke CYP3A4-Hemmer oder -Induktoren sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass DM1, die zytotoxische Komponente von T-DM1, hauptsächlich durch CYP3A4 und in geringerem Maße durch CYP3A5 metabolisiert wird. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Hemmer mit T-DM1 sollte aufgrund der Möglichkeit einer erhöhten DM1-Exposition und -Toxizität vermieden werden. Erwägen Sie ein alternatives Medikament ohne oder mit minimalem Potenzial zur Hemmung von CYP3A4. Listen mit Medikamenten und Substanzen, von denen bekannt ist oder dass sie möglicherweise mit CYP3A4-Isoenzymen interagieren, sind in Anhang B aufgeführt.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Temozolomid ein Alkylierungsmittel mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Temozolomid und/oder T-DM1 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit einem dieser Wirkstoffe behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• HIV-positive Patienten sind ausgeschlossen, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen besteht, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden.
• Patienten mit anderen begleitenden invasiven malignen Erkrankungen sind von der Teilnahme ausgeschlossen. Frühere invasive Krebsarten, die mit kurativer Absicht behandelt wurden und keinen Hinweis auf eine wiederkehrende Erkrankung haben, können nach der PI-Evaluierung in Frage kommen. Patienten mit behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut im begrenzten Stadium oder Carcinoma in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses sind teilnahmeberechtigt.

Phase 2 Ausschlusskriterien

• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Patienten, die kein Englisch sprechen oder verstehen können, da sie die neurokognitive Bewertung nicht abschließen können.
• Patienten mit bekannter leptomeningealer Metastasierung.
• Patienten, die zuvor mit Ganzhirnstrahlentherapie (WBRT) behandelt wurden.
• Patienten mit schweren Symptomen oder Beeinträchtigungen im Zusammenhang mit Hirnmetastasen, wie z. B. Aphasie oder schwerer Verwirrtheit, werden nach Ermessen des PI ausgeschlossen, wenn diese Symptome eine ordnungsgemäße neurokognitive Bewertung während der Studienbehandlung ausschließen.
• Patienten, die zuvor mit T-DM1 behandelt wurden und während der Behandlung eine systemische Krankheitsprogression hatten, sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten, die eine Behandlung mit T-DM1 erhalten, deren einziger Ort der Krankheitsprogression das Gehirn war, dürfen an dieser Studie teilnehmen.
• Patienten, die in den vorangegangenen 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin) eine Chemotherapie erhalten haben.
• HBV- (HBs-Ag-positiv) oder HCV- (anti-HCV-positiv) Patienten sind aufgrund einer potenziellen Reaktivierung des Hepatitisvirus bei der Anwendung von Temozolomid nicht geeignet.
• Grad größer oder gleich 3 periphere Neuropathie gemäß (NCI CTCAE) Version 4.0.
• Cerebral Vascular Accident (CVA) oder transitorische ischämische Attacke (TIA) im Jahr vor der Einschreibung oder Vorhandensein von Restsymptomen von CVA, die mehr als ein Jahr zuvor aufgetreten sind.
• Lungenembolie (PE) in den 3 Monaten vor der Einschreibung. Antikoagulation ist erlaubt.

• Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich der folgenden:

  • Kongestive Herzinsuffizienz Grad III oder IV der New York Heart Association.
  • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 12 Monate.
  • Probanden mit beeinträchtigter LVEF (
  • Patienten, die nicht in der Lage sind, MRT-Untersuchungen des Gehirns mit Kontrastmitteln abzuschließen.
  • Patientinnen mit Brustgewebeexpandern müssen diese vor der Aufnahme entfernt werden.
  • Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Temozolomid oder T-DM1 zurückzuführen sind. Patienten, die TDM1 mit Prämedikation und langsamerer Infusion erfolgreich vertragen, werden zugelassen.
• Patienten, die Medikamente erhalten, die starke CYP3A4-Hemmer oder -Induktoren sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass DM1, die zytotoxische Komponente von T-DM1, hauptsächlich durch CYP3A4 und in geringerem Maße durch CYP3A5 metabolisiert wird. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Hemmer mit T-DM1 sollte aufgrund der Möglichkeit einer erhöhten DM1-Exposition und -Toxizität vermieden werden. Erwägen Sie ein alternatives Medikament ohne oder mit minimalem Potenzial zur Hemmung von CYP3A4. Listen mit Medikamenten und Substanzen, von denen bekannt ist oder dass sie möglicherweise mit CYP3A4-Isoenzymen interagieren, sind in Anhang B aufgeführt.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Temozolomid ein Alkylierungsmittel mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Temozolomid und/oder T-DM1 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit einem dieser Wirkstoffe behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• HIV-positive Patienten sind ausgeschlossen, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen besteht, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden.
• Patienten mit anderen begleitenden invasiven malignen Erkrankungen sind von der Teilnahme ausgeschlossen. Frühere invasive Krebsarten, die mit kurativer Absicht behandelt wurden und keinen Hinweis auf eine wiederkehrende Erkrankung haben, können nach der PI-Evaluierung in Frage kommen.