T-DM1 alene versus T-DM1 og metronomisk temozolomid i sekundær forebyggelse af HER2-positiv brystkræft hjernemetastaser efter stereootaktisk radiokirurgi

• INKLUSIONSKRITERIER:

Fase 1 Inklusionskriterier

• Patienter skal have histologisk bekræftet HER2-positiv brystkræft, for hvilken der ikke findes standardkurative foranstaltninger eller ikke længere er effektive. HER2-test skal være udført i et laboratorium, der er akkrediteret af College of American Pathologists (CAP) eller en anden akkrediterende enhed.
• Patienter skal have hjernemetastaser, behandlet inden for 12 uger efter studiestart med SRS, resektion eller WBRT. Et minimumsinterval på 3 uger mellem afslutning af hjerne-SRS og/eller resektion og 6 uger for WBRT og starten af ​​behandlingen i dette forsøg vil blive observeret for at muliggøre korrekt heling. Tilstedeværelsen af ​​samtidig ekstrakraniel metastatisk sygdom er tilladt for indskrivning.
• Kortikosteroider vil være tilladt ved indskrivning og i løbet af den første måned af behandlingen

med T-DM1 efter SRS, op til en dosis på højst 10 mg dexamethason dagligt eller tilsvarende. Patienter, der har behov for at fortsætte med kortikosteroider efter den første måned, vil få lov til at fortsætte i protokolbehandlingen, hvis det ikke er nødvendigt at øge dosis yderligere. Patienter, der har behov for at øge dosis af kortikosteroid efter den første måned, vil blive afbrudt med protokolbehandling.

• Alder større end eller lig med 18 år. Fordi brystkræft ikke er almindeligt forekommende i den pædiatriske population, og der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​temozolomid i kombination med T-DM1 hos patienter
• ECOG-ydelsesstatus mindre end eller lig med 2 (Karnofsky større end eller lig med 60 %, se appendiks A)

• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • leukocytter større end eller lig med 3.000/mcL
  • absolut neutrofiltal større end eller lig med 1.000/mcL
  • blodplader større end eller lig med 100.000/mcL
  • total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • kreatinin op til 1,5 øvre institutionelle grænser, ELLER
  • kreatininclearance større end eller lig med 60 ml/min/1,73 m(2) for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal.
• Alkyleringsmidler såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, kvinder i den fødedygtige alder, og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) inden studiestart, for varighed af studiedeltagelse og i 7 måneder (kvinder) eller 4 måneder (mænd) efter endt behandling. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Fase 2 Inklusionskriterier

• Patienter skal have histologisk bekræftet HER2-positiv brystkræft, for hvilken der ikke findes standardkurative foranstaltninger eller ikke længere er effektive. HER2-test skal være udført i et laboratorium, der er akkrediteret af College of American Pathologists (CAP) eller en anden akkrediterende enhed.
• Patienter skal have 1-10 hjernemetastaser, derimod MR, behandlet inden for 12 uger efter studiestart med SRS og/eller resektion. Et minimumsinterval på 3 uger mellem færdiggørelse af hjerne-SRS og/eller resektion og starten af ​​behandlingen i dette forsøg vil blive observeret for at muliggøre korrekt heling. Tilstedeværelsen af ​​samtidig ekstrakraniel metastatisk sygdom er tilladt for indskrivning.
• Kortikosteroider vil være tilladt ved optagelse og i løbet af den første måned af behandling med T-DM1 efter SRS, op til en dosis på højst 10 mg dexamethason dagligt eller tilsvarende. Patienter, der har behov for at fortsætte med kortikosteroider efter den første måned, vil få lov til at fortsætte i protokolbehandlingen, hvis det ikke er nødvendigt at øge dosis yderligere. Patienter, der har behov for at øge dosis af kortikosteroid efter den første måned, vil blive afbrudt med protokolbehandling.
• Alder større end eller lig med 18 år. Fordi brystkræft ikke er almindeligt forekommende i den pædiatriske population, og der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​temozolomid i kombination med T-DM1 hos patienter
• ECOG-ydelsesstatus mindre end eller lig med 2 (Karnofsky større end eller lig med 60 %)

• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • leukocytter større end eller lig med 3.000/mcL
  • absolut neutrofiltal større end eller lig med 1.000/mcL
  • blodplader større end eller lig med 100.000/mcL
  • total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • kreatinin op til 1,5 øvre institutionelle grænser, ELLER
  • kreatininclearance større end eller lig med 60 ml/min/1,73 m(2) for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal.
• Alkyleringsmidler såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, kvinder i den fødedygtige alder, og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) inden studiestart, for varighed af studiedeltagelse og i 7 måneder (kvinder) eller 4 måneder (mænd) efter endt behandling. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER:

Fase 1 udelukkelseskriterier

• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Patienter, der ikke kan tale eller forstå engelsk, da de ikke kan gennemføre neurokognitiv evaluering.
• Patienter med kendt leptomeningeal metastatisk sygdom.
• Patienter med væsentlige symptomer eller svækkelser relateret til hjernemetastaser, såsom afasi eller alvorlig forvirring, vil blive udelukket efter PI skøn, når disse symptomer udelukker korrekt neurokognitiv evaluering under undersøgelsesbehandlingen.
• Patienter, der har modtaget tidligere behandling med T-DM1 og haft systemisk progression af sygdommen, mens de var på den, er ikke kvalificerede. Patienter, der modtager behandling med T-DM1, hvis eneste sted for sygdomsprogression var hjernen, får lov til at deltage i dette forsøg.
• Patienter, der har modtaget kemoterapi inden for de foregående 3 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin).
• HBV (HBs Ag positive) eller HCV (anti-HCV positive) patienter er ikke kvalificerede på grund af potentiel reaktivering af hepatitis virus med temozolomid brug.
• Grad større end eller lig med 3 perifer neuropati ifølge (NCI CTCAE) version 4.0.
• Cerebral Vascular Accident (CVA) eller Transitory Iskæmisk Attack (TIA) i året før indskrivning, eller tilstedeværelse af resterende symptomer fra CVA, der skete mere end et år før.
• Lungeemboli (PE) i de 3 måneder før indskrivning. Antikoagulation er tilladt.

• Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder følgende:

  • New York Heart Association grad III eller IV kongestiv hjertesvigt.
  • Myokardieinfarkt inden for de sidste 12 måneder.
• Forsøgspersoner med nedsat LVEF (
• Patienter med manglende evne til at gennemføre hjerne-MR-undersøgelser med kontrast.
• Patienter med ekspanderende brystvæv skal have dem fjernet før indskrivning.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som temozolomid eller T-DM1. Patienter, der tåler TDM1 med succes med præmedicinering og langsommere infusion, vil blive tilladt.
• Patienter, der får medicin, der er stærke CYP3A4-hæmmere eller inducere, er ikke egnede. In vitro undersøgelser indikerer, at DM1, den cytotoksiske komponent af T-DM1, metaboliseres hovedsageligt af CYP3A4 og i mindre grad af CYP3A5. Samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere med T-DM1 bør undgås på grund af potentialet for en stigning i DM1-eksponering og toksicitet. Overvej en alternativ medicin med ingen eller minimalt potentiale til at hæmme CYP3A4. Lister med medicin og stoffer, der er kendte eller med potentiale til at interagere med CYP3A4-isoenzymer, findes i appendiks B.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, som ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi temozolomid er et alkyleringsmiddel med mulighed for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med temozolomid og/eller T-DM1, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med et af disse midler. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• HIV-positive patienter er udelukket, fordi disse patienter har øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv behandling.
• Patienter med andre samtidige invasive maligniteter er ikke kvalificerede. Tidligere invasive kræftformer behandlet med kurativ hensigt og uden tegn på tilbagevendende sygdom kan være kvalificerede efter PI-evaluering. Patienter med behandlet begrænset stadium af basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i brystet eller livmoderhalsen er kvalificerede.

Fase 2 udelukkelseskriterier

• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Patienter, der ikke kan tale eller forstå engelsk, da de ikke kan gennemføre neurokognitiv evaluering.
• Patienter med kendt leptomeningeal metastatisk sygdom.
• Patienter tidligere behandlet med strålebehandling af hele hjernen (WBRT).
• Patienter med væsentlige symptomer eller svækkelser relateret til hjernemetastaser, såsom afasi eller alvorlig forvirring, vil blive udelukket efter PI skøn, når disse symptomer udelukker korrekt neurokognitiv evaluering under undersøgelsesbehandlingen.
• Patienter, der har modtaget tidligere behandling med T-DM1 og haft systemisk progression af sygdommen, mens de var på den, er ikke kvalificerede. Patienter, der modtager behandling med T-DM1, hvis eneste sted for sygdomsprogression var hjernen, får lov til at deltage i dette forsøg.
• Patienter, der har modtaget kemoterapi inden for de foregående 3 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin).
• HBV (HBs Ag positive) eller HCV (anti-HCV positive) patienter er ikke kvalificerede på grund af potentiel reaktivering af hepatitis virus med temozolomid brug.
• Grad større end eller lig med 3 perifer neuropati ifølge (NCI CTCAE) version 4.0.
• Cerebral Vascular Accident (CVA) eller Transitory Iskæmisk Attack (TIA) i året før indskrivning, eller tilstedeværelse af resterende symptomer fra CVA, der skete mere end et år før.
• Lungeemboli (PE) i de 3 måneder før indskrivning. Antikoagulation er tilladt.

• Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder følgende:

  • New York Heart Association grad III eller IV kongestiv hjertesvigt.
  • Myokardieinfarkt inden for de sidste 12 måneder.
  • Forsøgspersoner med nedsat LVEF (
  • Patienter med manglende evne til at gennemføre hjerne-MR-undersøgelser med kontrast.
  • Patienter med ekspanderende brystvæv skal have dem fjernet før indskrivning.
  • Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som temozolomid eller T-DM1. Patienter, der tåler TDM1 med succes med præmedicinering og langsommere infusion, vil blive tilladt.
• Patienter, der får medicin, der er stærke CYP3A4-hæmmere eller inducere, er ikke egnede. In vitro undersøgelser indikerer, at DM1, den cytotoksiske komponent af T-DM1, metaboliseres hovedsageligt af CYP3A4 og i mindre grad af CYP3A5. Samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere med T-DM1 bør undgås på grund af potentialet for en stigning i DM1-eksponering og toksicitet. Overvej en alternativ medicin med ingen eller minimalt potentiale til at hæmme CYP3A4. Lister med medicin og stoffer, der er kendte eller med potentiale til at interagere med CYP3A4-isoenzymer, findes i appendiks B.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, som ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi temozolomid er et alkyleringsmiddel med mulighed for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med temozolomid og/eller T-DM1, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med et af disse midler. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• HIV-positive patienter er udelukket, fordi disse patienter har øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv behandling.
• Patienter med andre samtidige invasive maligniteter er ikke kvalificerede. Tidligere invasive kræftformer behandlet med kurativ hensigt og uden tegn på tilbagevendende sygdom kan være kvalificerede efter PI-evaluering.