QUILT-3.055：对先前接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者进行联合免疫治疗的研究

纳入标准：

1. 签署书面知情同意书

   • 自愿书面知情同意和 HIPAA 授权，并同意遵守所有协议规定的程序和后续评估

2. 目标人群

   1. 队列 1 将招募在接受检查点抑制剂治疗期间经历初始反应（即研究者评估的 CR 或 PR）后在单药检查点抑制剂治疗期间或之后出现研究者评估的疾病进展的患者。 患者将根据癌症类型被纳入不同的队列 (1a-1k)。

      根据下文详述的 FDA 指示，患者在其疾病的 SoC 治疗取得进展后必须接受检查点抑制剂治疗：

      • 1a - 对于在 nivolumab、pembrolizumab 或 atezolizumab 上或之后进展的转移性鳞状或非鳞状 NSCLC，初始 SoC 治疗必须是针对在先前基于双铂化疗方案期间或之后进展的疾病。 具有 EGFR 或 ALK 基因组肿瘤畸变的患者在接受检查点抑制剂治疗之前，应该在 FDA 批准的针对这些畸变的靶向治疗中出现疾病进展。
      • 1b - 对于在 nivolumab 或 pembrolizumab 单药治疗期间或之后出现疾病进展的转移性 SCLC，初始 SoC 治疗必须针对铂类化疗后疾病进展以及接受检查点之前的至少一种其他疗法。
      • 1c - 如下局部晚期或转移性尿路上皮癌：
      • 对于在纳武利尤单抗单药治疗期间或之后出现进展的患者，初始 SoC 必须针对在铂类化疗期间或之后出现进展的疾病，或者在新辅助或铂类化疗辅助治疗后 12 个月内出现进展的疾病。
      • 对于使用派姆单抗治疗或治疗后疾病进展的患者，初始 SoC 治疗可能是局部晚期或转移性尿路上皮癌不适合含顺铂化疗且 PD-L1 肿瘤表达 CPS ≥ 10（由 FDA 批准的测试确定），或无论 PD-L1 状态如何，均不适合任何含铂化疗的转移性尿路上皮癌，或局部晚期或转移性尿路上皮癌在铂类化疗期间或之后进展，或在新辅助或铂类化疗辅助治疗后 12 个月内进展。
      • 对于 atezolizumab 治疗或治疗后疾病进展的患者，初始 SoC 治疗可能是针对局部晚期或转移性尿路上皮癌，不适合表达 PD-L1 的基于顺铂的化疗（PD-L1 染色的肿瘤浸润免疫细胞 [IC] 覆盖≥肿瘤面积的 5%，由 FDA 批准的测试确定），或无论 PD-L1 状态如何都不符合以顺铂为基础的化疗的条件，或在以铂为基础的化疗期间或之后或在新辅助或辅助治疗后 12 个月内出现进展以铂类为基础的化疗治疗。
      • 对于在 avelumab 上或之后出现疾病进展的患者，初始 SoC 治疗可能是针对局部晚期或转移性尿路上皮癌，在铂类化疗期间或之后进展，或者在新辅助或铂类化疗辅助治疗后 12 个月内进展。
      • 对于使用 durvalumab 时或之后出现疾病进展的患者，初始 SoC 治疗可能是针对基于铂类化疗时或之后出现疾病进展的疾病，或者是在新辅助或基于铂类化疗的辅助治疗后 12 个月内出现疾病进展的患者。
      • 1d - 复发性或转移性 HNSCC 如下：
      • 对于纳武利尤单抗单药治疗期间或之后疾病进展的患者，初始 SoC 治疗必须针对在辅助、新辅助、原发性（不可切除的局部晚期）或转移性情况下给予铂类治疗期间或 6 个月内进展的疾病。
      • 对于在 pembrolizumab 单药治疗期间或之后疾病进展的患者，初始 SoC 治疗必须针对在铂类化疗期间或之后出现疾病进展，或者在铂类化疗作为诱导、同步或辅助治疗的一部分后进行。
      • 1e - 对于经组织学证实并在 avelumab 或 pembrolizumab 治疗期间或之后进展的转移性 MCC，初始 SoC 治疗必须是针对远处转移疾病化疗期间或之后进展的疾病； OR 复发性局部晚期或转移性 MCC 未接受先前针对晚期疾病的全身治疗。
      • 1f - 转移性黑色素瘤如下：
      • 对于纳武利尤单抗作为单一药物、与易普利姆玛联合使用或在辅助设置中或之后疾病进展的患者，初始 SoC 治疗必须是针对在易普利姆玛治疗期间或之后进展的不可切除或转移性黑色素瘤，并且如果 BRAF V600 突变阳性，BRAF 抑制剂；或 BRAF V600 野生型不可切除或转移性黑色素瘤，先前未在转移性环境中治疗；或以前未接受过抗 CTLA4 抗体治疗的、无法切除的或转移性黑色素瘤； OR 完全切除伴有淋巴结受累的黑色素瘤，或 IIIB/C 期或 IV 期转移性疾病。
      • 对于在帕博利珠单抗治疗期间或之后出现疾病进展的患者，初始 SoC 治疗必须针对不可切除或转移性黑色素瘤，且既往未接受易普利姆玛治疗，且既往接受过不超过 1 次针对转移性疾病的全身治疗。 BRAF V600E 突变阳性黑色素瘤患者不需要接受过 BRAF 抑制剂治疗； OR 不可切除或转移性黑色素瘤进展，≥ 2 剂易普利姆玛（3 mg/kg 或更高剂量）难治，如果 BRAF V600 突变阳性，BRAF 或 MEK 抑制剂，并且在最后一剂易普利姆玛后 24 周内疾病进展.
      • 1g - 对于在 nivolumab 单药治疗期间或之后进展的晚期 RCC，初始 SoC 治疗必须针对在 1 或 2 次先前抗血管生成治疗方案后进展的疾病。 对于先前未治疗的晚期 RCC 的中度或低风险，患者必须在纳武单抗 + 易普利姆玛期间或之后取得进展。
      • 1h - 对于复发性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌，并在派姆单抗治疗期间或之后进展，初始 SoC 治疗必须针对在 ≥ 2 线既往治疗期间或之后进展的疾病，包括含氟嘧啶和含铂的化疗，并且如果适当的 HER2/neu 靶向治疗。 肿瘤必须表达 PD-L1（综合阳性评分 [CPS] ≥ 1），由 FDA 批准的测试确定。
      • 1i - 对于在派姆单抗治疗期间或之后进展的复发性或转移性宫颈癌，初始 SoC 治疗必须针对在化疗期间或之后进展的疾病。 肿瘤必须表达 PD-L1 (CPS ≥ 1)，由 FDA 批准的测试确定。
      • 1j - 对于在使用派姆单抗期间或之后进展的 HCC，初始 SoC 治疗必须针对在索拉非尼期间或之后进展或对索拉非尼不耐受的疾病。 患者必须患有可测量的疾病和 Child-Pugh A 级肝损伤。 对于在纳武单抗作为单一药物或与易普利姆玛联合给药期间或之后进展的 HCC，初始 SoC 治疗必须是组织学证实的 HCC，在索拉非尼期间进展或对索拉非尼不耐受，并且 Child-Pugh A 级。
      • 1k - 不可切除或转移性 MSI-H 或 dMMR 实体瘤如下：
      • 对于纳武单抗作为单一药物或与易普利姆玛联合给药时或之后出现进展的患者，初始 SoC 治疗必须是针对 MSI-H 或 dMMR 转移性 CRC，并且在使用氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗期间或之后出现进展为基础的化疗。
      • 对于在派姆单抗治疗期间或之后出现进展的患者，初始 SoC 治疗必须针对不可切除或转移性 MSI-H 或 dMMR 实体瘤，且在先前治疗后进展且没有令人满意的替代治疗方案； OR 在用氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的不可切除或转移性 MSI-H 或 dMMR CRC。
   2. 对于队列 2，肿瘤具有高 PD-L1 表达（TPS ≥ 50%）并且在经历初始研究者评估的 CR 或 PR 后研究者评估的使用 PD-1/PD-L1 检查点抑制剂疾病进展的 NSCLC 患者当他们接受检查点抑制剂作为一线治疗的单一药物时。
   3. 对于队列 3，最初接受检查点抑制剂联合治疗时，初始研究者评估为 CR 或 PR 但随后在维持 PD-1/PD-L1 检查点抑制剂治疗时复发（即研究者评估的疾病进展）的 NSCLC 患者以化疗为一线治疗。
   4. 对于队列 4，目前正在接受 PD-1/PD-L1 检查点抑制剂治疗并且在之前的 PD 治疗期间经历至少 6 个月的 SD 后研究者评估疾病进展的 NSCLC、HNSCC、RCC 或尿路上皮癌患者-1/PD-L1 检查点抑制剂治疗。
   5. 对于第 5 组，在第 1-4 组接受治疗时，根据 irRECIST 的研究者评估，已经经历疾病进展的患者。
   6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
   7. CT 或 MRI 可测量的疾病，如 RECIST 1.1 所定义，队列 5 除外，其中也允许存在不可测量的疾病
   8. 使用检查点抑制剂治疗至少 3 个月（队列 1-3）或至少 6 个月（队列 4）和研究者评估的 CR 或 PR（仅适用于队列 1-3）或 SD（仅适用于队列 4）且≤ 6研究登记前几周的治疗中断（队列 1-4）；队列 5 的治疗必须在队列 1-4 停药后 1 年内进行。
   9. 患有基因组肿瘤畸变的患者应该已经接受过 FDA 批准的靶向治疗（如果有）

   10. 基线后 14 天内器官系统功能正常：

       • ANC ≥ 1500 个细胞/µL（≥1.5 x 10^9 个细胞/L）
       • 血小板 ≥ 100,000 个细胞/µL（≥100 x 10^9 个细胞/L）
       • 血红蛋白 > 8 克/分升
       • 总胆红素 < 1.0 x ULN
       • AST < 1.5 x ULN
       • ALT < 1.5 x 正常值上限
       • eGFR > 45 毫升/分钟

3. 年龄和生育状况

   1. 男性和女性，≥ 18 岁
   2. 育龄妇女 (WOCBP) 必须在筛查前 28 天坚持使用医学上可接受的节育方法，并同意在研究期间继续使用或接受手术绝育（例如，子宫切除术或输卵管结扎术），男性必须同意在学习期间使用屏障避孕方法。 WOCBP 必须同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 5 个月内使用有效的避孕措施。
   3. 有生育能力的女性 (WOCBP) 必须在筛选期间进行血清妊娠试验阴性，并且在研究治疗首次给药前 24 小时内尿液妊娠试验呈阴性（队列 1-4）；队列 5 中的受试者在筛选和基线时必须具有阴性尿妊娠试验。 未生育被定义为绝经后或手术绝育超过一年。

排除标准：

1. 目标疾病例外

   A。 CNS 转移患者，但以下情况除外：

   • 如果患者没有症状且不需要任何剂量的类固醇，则具有 4 个或更少疾病部位且没有单个部位大于 20mm 的未经治疗的 CNS 转移患者符合条件。 无症状的 CNS 转移患者可以在试验治疗之前或期间接受放射外科治疗，而不会延误治疗。
   • 如果在注册前至少 2 周神经功能恢复到基线（除了与 CNS 治疗相关的残留体征或症状）并且停用皮质类固醇，或使用稳定或递减剂量的≤ 10 mg 每日泼尼松（或等效物）。
   • 入组队列 5 的患者

2. 病史和并发疾病

   1. 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭、无法控制的室上性心律失常、任何室性心律失常病史或其他严重心功能不全的临床体征
   2. 入组后 6 个月内有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛或心肌梗塞
   3. 需要积极治疗的已知自身免疫性疾病。 排除在入组后 14 天内需要用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症的受试者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇剂量 < 10 mg 每日强的松当量
   4. 间质性肺病和/或免疫介导性肺炎病史。
   5. 已知 HIV 阳性
   6. 需要肠外抗生素治疗的活动性全身感染
   7. 丙型肝炎血清学阳性或活动性乙型肝炎感染
   8. 根据研究者的判断，先前抗癌治疗的任何持续毒性可能会干扰研究治疗。 除脱发和疲劳外，所有归因于先前抗癌治疗的毒性都必须在入组前解决为 1 级（NCI CTCAE 版本 4）或基线。 符合条件的患者不得需要超过 10 毫克/天的泼尼松（或等效剂量）。
   9. 既往恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌、原位膀胱癌、原位胃癌或原位结肠癌、原位宫颈癌/异型增生或原位乳腺癌除外），除非在进入研究前至少 1 年达到完全缓解并且在研究期间不需要或预计不需要额外的治疗。 此排除不适用于入组队列 5 的患者。
   10. 没有其他研究者认为会排除受试者参与研究的疾病

3. 禁止的治疗和/或限制的治疗

   1. 禁用 PD-1/PD-L1 检查点抑制剂治疗的患者
   2. 在过去 3 个月内接受过另一种研究药物的患者。 该排除标准不适用于入组队列 5 的患者。
4. 性别和生育状况 a.怀孕或哺乳的妇女