QUILT-3.055: Studie kombinovaných imunoterapií u pacientů, kteří dříve dostávali léčbu inhibitory kontrolního bodu imunity

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas

   • Dobrovolný písemný informovaný souhlas a autorizace HIPAA a souhlas s dodržováním všech protokolem specifikovaných postupů a následných hodnocení

2. Cílová populace

   1. Do kohorty 1 budou zařazeni pacienti, kteří mají progresi onemocnění zhodnocenou zkoušejícím při nebo po terapii inhibitorem kontrolního bodu s jedním léčivem poté, co zažili počáteční odpověď (tj. zkoušejícím hodnocená CR nebo PR) při léčbě inhibitorem kontrolního bodu. Pacienti budou zařazeni do odlišných kohort (1a-1k) na základě typu rakoviny.

      Pacienti museli být léčeni terapií inhibitorem kontrolního bodu poté, co u svého onemocnění progredovali na terapii SoC, podle indikace FDA podrobně uvedené níže:

      • 1a – U metastatického dlaždicového nebo neskvamózního NSCLC s progresí na nebo po nivolumabu, pembrolizumabu nebo atezolizumabu musí být počáteční léčba SoC zaměřena na onemocnění s progresí na nebo po jednom předchozím režimu chemoterapie na bázi platinového dubletu. U pacientů s genomovými nádorovými aberacemi EGFR nebo ALK by před podáním inhibitoru kontrolního bodu měla dojít k progresi onemocnění při cílené léčbě těchto aberací schválené FDA.
      • 1b – U metastatického SCLC s progresí onemocnění na nebo po monoterapii nivolumabem nebo pembrolizumabem musí být počáteční léčba SoC zaměřena na onemocnění s progresí po chemoterapii na bázi platiny a alespoň jedné další linii terapie před přijetím kontrolního bodu.
      • 1c – Lokálně pokročilý nebo metastatický uroteliální karcinom takto:
      • U pacientů s progresí na monoterapii nivolumabem nebo po ní musí být počáteční SoC pro onemocnění s progresí na nebo po chemoterapii na bázi platiny nebo do 12 měsíců po neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě chemoterapií na bázi platiny.
      • U pacientů s progresí onemocnění na nebo po pembrolizumabu mohla být počáteční SoC terapie pro lokálně pokročilý nebo metastazující uroteliální karcinom nezpůsobilý pro chemoterapii obsahující cisplatinu s PD-L1 expresí CPS ≥ 10 (jak bylo stanoveno testem schváleným FDA), NEBO metastazující uroteliální karcinom není způsobilý pro žádnou chemoterapii obsahující platinu bez ohledu na stav PD-L1, NEBO lokálně pokročilý nebo metastazující uroteliální karcinom s progresí na nebo po chemoterapii na bázi platiny nebo do 12 měsíců po neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě chemoterapií na bázi platiny.
      • U pacientů s progresí onemocnění na nebo po atezolizumabu mohla být počáteční SoC terapie pro lokálně pokročilý nebo metastazující uroteliální karcinom, který není vhodný pro chemoterapii založenou na cisplatině, která exprimuje PD-L1 (PD-L1 obarvené tumor-infiltrující imunitní buňky [IC] pokrývající ≥ 5 % plochy nádoru, jak je stanoveno testem schváleným FDA), NEBO není způsobilá pro chemoterapii na bázi cisplatiny bez ohledu na stav PD-L1, NEBO s progresí na chemoterapii na bázi platiny nebo po ní nebo do 12 měsíců po neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě léčba chemoterapií na bázi platiny.
      • U pacientů s progresí onemocnění na nebo po avelumabu mohla být počáteční SoC terapie pro lokálně pokročilý nebo metastazující uroteliální karcinom s progresí na nebo po chemoterapii na bázi platiny nebo během 12 měsíců po neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě chemoterapií na bázi platiny.
      • U pacientů s progresí onemocnění na nebo po durvalumabu mohla být počáteční SoC terapie zaměřena na onemocnění s progresí na nebo po chemoterapii na bázi platiny nebo do 12 měsíců po neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě chemoterapií na bázi platiny.
      • 1d – Recidivující nebo metastatický HNSCC takto:
      • U pacientů s progresí onemocnění na monoterapii nivolumabem nebo po ní musí být počáteční léčba SoC zaměřena na onemocnění s progresí během léčby na bázi platiny nebo do 6 měsíců od ní podávané v adjuvantní, neoadjuvantní, primární (neresekabilní lokálně pokročilé) nebo metastatické léčbě.
      • U pacientů s progresí onemocnění na monoterapii pembrolizumabem nebo po ní musí být počáteční léčba SoC zaměřena na onemocnění s progresí na nebo po chemoterapii na bázi platiny nebo po chemoterapii na bázi platiny podávané jako součást indukční, souběžné nebo adjuvantní terapie.
      • 1e – U histologicky potvrzeného metastazujícího MCC s progresí na avelumabu nebo pembrolizumabu nebo po nich musí být počáteční léčba SoC zaměřena na onemocnění s progresí na nebo po chemoterapii podávané pro vzdálené metastatické onemocnění; NEBO recidivující lokálně pokročilé nebo metastatické MCC, které nebyly léčeny předchozí systémovou terapií pokročilého onemocnění.
      • 1f - Metastatický melanom takto:
      • U pacientů s progresí onemocnění na nebo po podání nivolumabu v monoterapii, v kombinaci s ipilimumabem nebo v adjuvantní léčbě musí být počáteční léčba SoC zaměřena na neresekovatelný nebo metastatický melanom s progresí při léčbě ipilimumabem nebo po ní, a pokud mutace BRAF V600 pozitivní, inhibitor BRAF; NEBO BRAF V600 divoký typ neresekovatelného nebo metastatického melanomu dříve neléčeného v metastatickém nastavení; NEBO dříve neléčený, neresekovatelný nebo metastatický melanom, který nebyl dříve léčen anti-CTLA4 protilátkou; NEBO kompletně resekovaný melanom s postižením lymfatických uzlin nebo metastatické onemocnění stadia IIIB/C nebo stadia IV.
      • U pacientů s progresí onemocnění při léčbě pembrolizumabem nebo po ní musí být počáteční léčba SoC pro neresekovatelný nebo metastatický melanom bez předchozího ipilimumabu a ne více než 1 předchozí systémová léčba pro metastatické onemocnění. U pacientů s melanomem s pozitivní mutací BRAF V600E nebylo požadováno, aby byli předtím léčeni inhibitory BRAF; NEBO neresekovatelný nebo metastazující melanom s progresí, refrakterní na ≥ 2 dávky ipilimumabu (3 mg/kg nebo vyšší), a pokud je pozitivní mutace BRAF V600, inhibitor BRAF nebo MEK a progrese onemocnění do 24 týdnů po poslední dávce ipilimumabu .
      • 1g – U pokročilého RCC s progresí na monoterapii nivolumabem nebo po ní musí být počáteční terapie SoC u onemocnění, které progredovalo po 1 nebo 2 předchozích režimech antiangiogenní terapie. U pokročilého RCC se středním nebo nízkým rizikem dříve neléčeného musí pacienti progredovat na nebo po nivolumab + ipilimumab.
      • 1h – U rekurentního lokálně pokročilého nebo metastazujícího adenokarcinomu žaludku nebo gastroezofageální junkce s progresí na pembrolizumabu nebo po něm musí být počáteční SoC terapie pro onemocnění, které progredovalo při nebo po ≥ 2 předchozích liniích terapie, včetně chemoterapie obsahující fluoropyrimidin a platinu, a pokud vhodná, HER2/neu cílená terapie. Nádory musí exprimovat PD-L1 (kombinované pozitivní skóre [CPS] ≥ 1), jak je stanoveno testem schváleným FDA.
      • 1i - U recidivujícího nebo metastatického karcinomu děložního hrdla s progresí na nebo po pembrolizumabu musela být počáteční terapie SoC zaměřena na onemocnění, které progredovalo během chemoterapie nebo po ní. Nádory musí exprimovat PD-L1 (CPS ≥ 1), jak je stanoveno testem schváleným FDA.
      • 1j - U HCC s progresí na pembrolizumabu nebo po něm musí být počáteční léčba SoC zaměřena na onemocnění, které progredovalo na nebo po sorafenibu nebo které sorafenib nesnášelo. Pacienti museli mít měřitelné onemocnění a jaterní poškození Child-Pugh třídy A. U HCC s progresí při nebo po podání nivolumabu jako samostatné látky nebo v kombinaci s ipilimumabem musí být počáteční léčba SoC pro histologicky potvrzený HCC s progresí na sorafenib nebo nesnášenlivost sorafenibu a Child-Pugh třída A.
      • 1k - Neresekovatelné nebo metastatické MSI-H nebo dMMR solidní nádory následovně:
      • U pacientů s progresí při nebo po podání nivolumabu v monoterapii nebo v kombinaci s ipilimumabem musela být počáteční SoC terapie pro metastatický CRC MSI-H nebo dMMR s progresí při nebo po léčbě fluoropyrimidinem, oxaliplatinou a irinotekanem chemoterapie na bázi.
      • U pacientů s progresí na pembrolizumabu nebo po něm musí být počáteční SoC terapie u neresekabilních nebo metastatických solidních nádorů MSI-H nebo dMMR s progresí po předchozí léčbě a bez uspokojivých alternativních léčebných možností; NEBO neresekabilní nebo metastatický MSI-H nebo dMMR CRC s progresí po léčbě fluoropyrimidinem, oxaliplatinou a irinotekanem.
   2. Pro kohortu 2, pacienti s NSCLC, jejichž nádory mají vysokou expresi PD-L1 (TPS ≥ 50 %) a kteří mají progresi onemocnění hodnocenou zkoušejícím na inhibitoru kontrolního bodu PD-1/PD-L1 poté, co prodělali počáteční CR nebo PR hodnocenou zkoušejícím když dostávali inhibitor kontrolního bodu jako jediné činidlo pro léčbu první linie.
   3. V kohortě 3 byli pacienti s NSCLC, kteří měli počáteční CR nebo PR hodnocenou zkoušejícím, ale následně relabovali (tj. zkoušejícím hodnocená progrese onemocnění) při udržovací léčbě inhibitorem kontrolního bodu PD-1/PD-L1, když zpočátku dostávali kombinovanou léčbu inhibitorem kontrolního bodu s chemoterapií jako léčbou první volby.
   4. V kohortě 4 jsou pacienti s NSCLC, HNSCC, RCC nebo uroteliálním karcinomem, kteří jsou v současné době léčeni inhibitorem kontrolního bodu PD-1/PD-L1 a mají progresi onemocnění zhodnocenou zkoušejícím poté, co měli SD po dobu alespoň 6 měsíců během předchozí léčby PD -1/PD-L1 léčba inhibitorem kontrolního bodu.
   5. V kohortě 5 pacienti, u kterých došlo k progresi onemocnění podle hodnocení zkoušejícího podle irRECIST při léčbě v kohortách 1-4.
   6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
   7. Onemocnění měřitelné pomocí CT nebo MRI, jak je definováno v RECIST 1.1, kromě kohorty 5, kde je povoleno i neměřitelné onemocnění
   8. Léčba po dobu alespoň 3 měsíců (kohorta 1-3) nebo alespoň 6 měsíců (kohorta 4) inhibitorem kontrolních bodů a zkoušejícím hodnocenou CR nebo PR (pouze pro kohorty 1-3) nebo SD (pouze pro kohortu 4) a ≤ 6 týdny přerušení léčby (skupiny 1-4) bezprostředně před zařazením do studie; léčba v kohortě 5 musí proběhnout do 1 roku od vysazení v kohortách 1-4.
   9. Pacienti s genomickými nádorovými aberacemi by měli být předem léčeni cílenou terapií schválenou FDA (pokud je k dispozici)

   10. Přiměřená funkce orgánového systému do 14 dnů od výchozího stavu:

       • ANC ≥ 1500 buněk/µL (≥1,5 x 10^9 buněk/l)
       • Krevní destičky ≥ 100 000 buněk/µL (≥100 x 10^9 buněk/l)
       • Hemoglobin > 8 g/dl
       • Celkový bilirubin < 1,0 x ULN
       • AST < 1,5 x ULN
       • ALT < 1,5 x ULN
       • eGFR > 45 ml/min

3. Věk a reprodukční stav

   1. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let
   2. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí dodržovat používání lékařsky uznávané metody antikoncepce až 28 dní před screeningem a souhlasit s pokračováním v jejím používání během studie nebo s chirurgickou sterilizací (např. hysterektomie nebo podvázání vejcovodů) a muži musí souhlasit. používat bariérové ​​metody antikoncepce při studiu. WOCBP musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během léčby a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce studované léčby.
   3. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru během screeningu a negativní těhotenský test v moči během 24 hodin před první dávkou studijní léčby (skupiny 1-4); subjekty v kohortě 5 musí mít negativní těhotenský test z moči při screeningu a výchozím stavu. Neplodnost je definována jako více než jeden rok po menopauze nebo chirurgicky sterilizovaná.

Kritéria vyloučení:

1. Výjimky cílových nemocí

   A. Pacienti s metastázami do CNS s následujícími výjimkami:

   • Pacient neléčené metastázy do CNS se 4 nebo méně místy onemocnění, bez jediného místa většího než 20 mm, jsou vhodné, pokud jsou asymptomatické a nevyžadují steroidy v jakékoli dávce. Pacienti s asymptomatickými metastázami do CNS mohou být léčeni radiochirurgií před nebo během zkušební léčby bez prodlení s léčbou.
   • Pacienti s léčenými symptomatickými metastázami do CNS jsou způsobilí, pokud jsou neurologicky vráceni na výchozí stav (kromě reziduálních známek nebo symptomů souvisejících s léčbou CNS) alespoň 2 týdny před registrací A buď bez kortikosteroidů, nebo na stabilní či klesající dávce ≤ 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalent).
   • Pacienti zapsaní do kohorty 5

2. Anamnéza a souběžná onemocnění

   1. Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovatelné supraventrikulární arytmie, jakákoliv anamnéza ventrikulární arytmie nebo jiné klinické příznaky těžké srdeční dysfunkce
   2. Symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu do 6 měsíců od zařazení
   3. Známé autoimunitní onemocnění vyžadující aktivní léčbu. Jedinci se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od zařazení jsou vyloučeni. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky < 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
   4. Intersticiální plicní onemocnění a/nebo imunitně zprostředkovaná pneumonitida v anamnéze.
   5. Známý HIV pozitivní
   6. Aktivní systémová infekce vyžadující parenterální antibiotickou léčbu
   7. Pozitivní sérologie hepatitidy C nebo aktivní infekce hepatitidy B
   8. Jakákoli pokračující toxicita z předchozí protinádorové léčby, která podle úsudku zkoušejícího může interferovat se studovanou léčbou. Všechny toxicity připisované předchozí protinádorové léčbě, jiné než alopecie a únava, se musí před zařazením upravit na stupeň 1 (NCI CTCAE verze 4) nebo výchozí hodnotu. Vhodní pacienti nesmí vyžadovat více než 10 mg/den prednisonu (nebo ekvivalentní dávku).
   9. Předchozí malignity (kromě nemelanomových kožních nádorů, in situ rakoviny močového měchýře, in situ rakoviny žaludku nebo tlustého střeva in situ, in situ rakoviny děložního čípku/dysplazie nebo karcinomu prsu in situ), pokud nebylo dosaženo úplné remise alespoň 1 rok před vstupem do studie a během období studie není vyžadována ani se nepředpokládá, že bude vyžadována žádná další terapie. Toto vyloučení se nevztahuje na pacienty zařazené do kohorty 5.
   10. Žádná jiná nemoc, která by podle názoru zkoušejícího vylučovala subjekt z účasti ve studii

3. Zakázané léčby a/nebo omezené terapie

   1. Pacienti, u kterých je léčba inhibitorem kontrolního bodu PD-1/PD-L1 kontraindikována
   2. Pacienti, kteří během předchozích 3 měsíců dostali jinou zkoumanou látku. Tato vylučovací kritéria se nevztahují na pacienty zařazené do kohorty 5.
4. Sex a reprodukční stav a. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící