QUILT-3.055: Eine Studie über kombinierte Immuntherapien bei Patienten, die zuvor eine Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhalten haben

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung

   • Freiwillige schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Autorisierung und Zustimmung zur Einhaltung aller protokollspezifischen Verfahren und Folgebewertungen

2. Zielbevölkerung

   1. In Kohorte 1 werden Patienten aufgenommen, die eine vom Prüfarzt beurteilte Krankheitsprogression während oder nach einer Einzelwirkstoff-Checkpoint-Inhibitor-Therapie aufweisen, nachdem sie während der Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren ein anfängliches Ansprechen (dh vom Prüfarzt beurteilte CR oder PR) erfahren haben. Die Patienten werden basierend auf dem Krebstyp in verschiedene Kohorten (1a-1k) aufgenommen.

      Die Patienten müssen nach Fortschreiten der SoC-Therapie für ihre Krankheit mit einer Checkpoint-Inhibitor-Therapie behandelt worden sein, gemäß der unten aufgeführten FDA-Indikation:

      • 1a – Bei metastasiertem squamösem oder nicht squamösem NSCLC mit Progression unter oder nach Nivolumab, Pembrolizumab oder Atezolizumab muss die initiale SoC-Therapie für die Erkrankung mit Progression unter oder nach einer vorherigen Platin-Dublett-basierten Chemotherapie gewesen sein. Patienten mit genomischen EGFR- oder ALK-Tumoraberrationen sollten eine Krankheitsprogression unter einer von der FDA zugelassenen zielgerichteten Therapie für diese Anomalien aufweisen, bevor sie einen Checkpoint-Inhibitor erhalten.
      • 1b – Bei metastasiertem SCLC mit Krankheitsprogression unter oder nach Nivolumab- oder Pembrolizumab-Monotherapie muss die anfängliche SoC-Behandlung für die Krankheit mit Progression nach platinbasierter Chemotherapie und mindestens einer anderen Therapielinie vor Erhalt des Checkpoints erfolgt sein.
      • 1c - Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom wie folgt:
      • Bei Patienten mit Progression unter oder nach einer Nivolumab-Monotherapie muss der anfängliche SoC auf eine Krankheit mit Progression unter oder nach einer platinbasierten Chemotherapie oder innerhalb von 12 Monaten einer neoadjuvanten oder adjuvanten Behandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie zurückzuführen sein.
      • Bei Patienten mit Krankheitsprogression unter oder nach Pembrolizumab war die initiale SoC-Therapie möglicherweise ein lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom, das für eine Cisplatin-haltige Chemotherapie mit einer PD-L1-Tumorexpression von CPS ≥ 10 (bestimmt durch einen von der FDA zugelassenen Test) nicht geeignet war ODER metastasierendes Urothelkarzinom, das unabhängig vom PD-L1-Status für keine platinhaltige Chemotherapie in Frage kommt, ODER lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom mit Progression unter oder nach platinbasierter Chemotherapie oder innerhalb von 12 Monaten nach neoadjuvanter oder adjuvanter Behandlung mit platinbasierter Chemotherapie.
      • Bei Patienten mit Krankheitsprogression unter oder nach Atezolizumab war die anfängliche SoC-Therapie möglicherweise ein lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom, das für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie, die PD-L1 exprimiert (PD-L1-gefärbte tumorinfiltrierende Immunzellen [IC], die ≥ 5 % der Tumorfläche, bestimmt durch einen von der FDA zugelassenen Test), ODER ungeeignet für Cisplatin-basierte Chemotherapie, unabhängig vom PD-L1-Status, ODER mit Progression unter oder nach Platin-basierter Chemotherapie oder innerhalb von 12 Monaten nach neoadjuvanter oder adjuvanter Behandlung Behandlung mit platinbasierter Chemotherapie.
      • Bei Patienten mit Krankheitsprogression unter oder nach Avelumab kann die initiale SoC-Therapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom mit Progression unter oder nach platinbasierter Chemotherapie oder innerhalb von 12 Monaten nach neoadjuvanter oder adjuvanter Behandlung mit platinbasierter Chemotherapie erfolgt sein.
      • Bei Patienten mit Krankheitsprogression unter oder nach Durvalumab kann die anfängliche SoC-Therapie für eine Krankheit mit Progression unter oder nach einer platinbasierten Chemotherapie oder innerhalb von 12 Monaten nach neoadjuvanter oder adjuvanter Behandlung mit platinbasierter Chemotherapie gewesen sein.
      • 1d – Rezidivierendes oder metastasiertes HNSCC wie folgt:
      • Bei Patienten mit Krankheitsprogression unter oder nach einer Nivolumab-Monotherapie muss die initiale SoC-Behandlung für eine Krankheit mit Progression während oder innerhalb von 6 Monaten nach einer platinbasierten Therapie im adjuvanten, neoadjuvanten, primären (nicht resezierbaren, lokal fortgeschrittenen) oder metastasierten Setting gewesen sein.
      • Bei Patienten mit Krankheitsprogression unter oder nach einer Pembrolizumab-Monotherapie muss die initiale SoC-Behandlung für eine Krankheitsprogression unter oder nach einer platinbasierten Chemotherapie oder nach einer platinbasierten Chemotherapie im Rahmen einer Induktions-, Begleit- oder adjuvanten Therapie gewesen sein.
      • 1e – Bei histologisch bestätigtem metastasiertem MCC mit Progression unter oder nach Avelumab oder Pembrolizumab muss die anfängliche SoC-Therapie für die Krankheit mit Progression unter oder nach einer Chemotherapie bei Fernmetastasen gewesen sein; ODER rezidivierendes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes MCC, das nicht mit einer vorherigen systemischen Therapie für eine fortgeschrittene Erkrankung behandelt wurde.
      • 1f - Metastasierendes Melanom wie folgt:
      • Bei Patienten mit Krankheitsprogression unter oder nach Verabreichung von Nivolumab als Monotherapie, in Kombination mit Ipilimumab oder im adjuvanten Setting muss die initiale SoC-Behandlung bei inoperablem oder metastasiertem Melanom mit Progression unter oder nach Ipilimumab-Behandlung und bei BRAF-V600-Mutation gewesen sein positiv, ein BRAF-Inhibitor; ODER Nicht resezierbares oder metastasierendes Melanom vom BRAF-V600-Wildtyp, das zuvor in der metastasierten Umgebung unbehandelt war; ODER zuvor unbehandeltes, inoperables oder metastasierendes Melanom, das zuvor nicht mit Anti-CTLA4-Antikörpern behandelt wurde; ODER vollständig reseziertes Melanom mit Lymphknotenbeteiligung oder Metastasen im Stadium IIIB/C oder Stadium IV.
      • Bei Patienten mit Krankheitsprogression unter oder nach einer Pembrolizumab-Therapie muss die anfängliche SoC-Behandlung für ein nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom ohne vorheriges Ipilimumab und nicht mehr als 1 vorherige systemische Behandlung der metastasierten Erkrankung gewesen sein. Patienten mit BRAF-V600E-Mutation-positivem Melanom mussten keine vorherige Therapie mit BRAF-Inhibitoren erhalten haben; ODER nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom mit Progression, refraktär gegenüber ≥ 2 Dosen Ipilimumab (3 mg/kg oder höher) und, falls BRAF-V600-Mutation positiv, einem BRAF- oder MEK-Inhibitor, und Krankheitsprogression innerhalb von 24 Wochen nach der letzten Ipilimumab-Dosis .
      • 1g – Bei fortgeschrittenem RCC mit Progression unter oder nach einer Nivolumab-Monotherapie muss die anfängliche SoC-Therapie für eine Krankheit gewesen sein, die nach 1 oder 2 vorangegangenen anti-angiogenen Therapieschemata fortschritt. Bei einem zuvor unbehandelten fortgeschrittenen RCC mit mittlerem oder niedrigem Risiko müssen die Patienten unter oder nach Nivolumab + Ipilimumab eine Krankheitsprogression aufweisen.
      • 1h - Bei rezidivierendem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Überganges mit Progression unter oder nach Pembrolizumab muss die initiale SoC-Therapie für die Krankheit gewesen sein, die bei oder nach ≥ 2 vorangegangenen Therapielinien, einschließlich Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie und, falls geeignete, HER2/neu-gerichtete Therapie. Tumore müssen PD-L1 exprimieren (kombinierter positiver Score [CPS] ≥ 1), wie durch einen von der FDA zugelassenen Test bestimmt.
      • 1i - Bei rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs mit Progression unter oder nach Pembrolizumab muss die anfängliche SoC-Therapie für eine Krankheit gewesen sein, die unter oder nach einer Chemotherapie fortschritt. Tumore müssen PD-L1 exprimieren (CPS ≥ 1), wie durch einen von der FDA zugelassenen Test bestimmt.
      • 1j - Bei HCC mit Progression unter oder nach Pembrolizumab muss die anfängliche SoC-Behandlung für eine Krankheit gewesen sein, die unter oder nach Sorafenib fortschritt oder Sorafenib nicht verträgt. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung und eine Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse A gehabt haben. Bei HCC mit Progression unter oder nach Verabreichung von Nivolumab als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab muss die initiale SoC-Behandlung bei histologisch bestätigtem HCC mit Progression unter Sorafenib oder Unverträglichkeit gegenüber Sorafenib und Child-Pugh-Klasse A erfolgt sein.
      • 1k – Nicht resezierbare oder metastasierte solide MSI-H- oder dMMR-Tumoren wie folgt:
      • Bei Patienten mit Progression unter oder nach Nivolumab als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Ipilimumab muss die initiale SoC-Therapie bei MSI-H oder dMMR metastasiertem CRC mit Progression unter oder nach Behandlung mit einem Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan- basierte Chemotherapie.
      • Bei Patienten mit Progression unter oder nach Pembrolizumab muss die initiale SoC-Therapie bei inoperablen oder metastasierten soliden MSI-H- oder dMMR-Tumoren mit Progression nach vorheriger Behandlung und ohne zufriedenstellende alternative Behandlungsoptionen erfolgt sein; ODER nicht resezierbares oder metastasiertes MSI-H oder dMMR CRC mit Progression nach Behandlung mit einem Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan.
   2. Für Kohorte 2 Patienten mit NSCLC, deren Tumore eine hohe PD-L1-Expression (TPS ≥ 50 %) aufweisen und die eine vom Prüfarzt beurteilte Krankheitsprogression unter einem PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitor aufweisen, nachdem sie eine anfängliche, vom Prüfarzt beurteilte CR oder PR erlebt haben als sie den Checkpoint-Inhibitor als Einzelwirkstoff für die Erstlinienbehandlung erhielten.
   3. Für Kohorte 3: Patienten mit NSCLC, die eine initiale, vom Prüfarzt beurteilte CR oder PR hatten, aber anschließend einen Rückfall (d. h., vom Prüfarzt beurteilte Krankheitsprogression) unter einer PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitor-Erhaltungstherapie hatten, als sie anfänglich eine Checkpoint-Inhibitor-Kombinationstherapie erhielten mit Chemotherapie als Erstlinienbehandlung.
   4. Für Kohorte 4: Patienten mit NSCLC, HNSCC, RCC oder Urothelkarzinom, die derzeit eine Therapie mit PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren erhalten und eine vom Prüfarzt beurteilte Krankheitsprogression aufweisen, nachdem sie während ihrer vorherigen Behandlung mit PD mindestens 6 Monate lang SD erlebt haben -1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitor-Therapie.
   5. Für Kohorte 5: Patienten, bei denen eine Krankheitsprogression nach Einschätzung des Prüfarztes gemäß irRECIST während der Behandlung in den Kohorten 1-4 aufgetreten ist.
   6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
   7. Messbare Erkrankung durch CT oder MRT, wie in RECIST 1.1 definiert, außer Kohorte 5, wo auch nicht messbare Erkrankungen zulässig sind
   8. Behandlung über mindestens 3 Monate (Kohorte 1-3) oder mindestens 6 Monate (Kohorte 4) mit Checkpoint-Inhibitor und vom Prüfarzt beurteilter CR oder PR (nur für Kohorte 1-3) oder SD (nur für Kohorte 4) und ≤ 6 Wochen der Behandlungsunterbrechung (Kohorten 1–4) unmittelbar vor Studieneinschluss; Die Behandlung in Kohorte 5 muss innerhalb von 1 Jahr nach Absetzen der Kohorten 1-4 erfolgen.
   9. Patienten mit genomischen Tumoraberrationen sollten zuvor mit einer von der FDA zugelassenen zielgerichteten Therapie behandelt worden sein (falls verfügbar).

   10. Angemessene Funktion des Organsystems innerhalb von 14 Tagen nach Studienbeginn:

       • ANC ≥ 1500 Zellen/µL (≥1,5 x 10^9 Zellen/L)
       • Blutplättchen ≥ 100.000 Zellen/µl (≥100 x 10^9 Zellen/l)
       • Hämoglobin > 8 g/dl
       • Gesamtbilirubin < 1,0 x ULN
       • AST < 1,5 x ULN
       • ALT < 1,5 x ULN
       • eGFR > 45 ml/min

3. Alter und Fortpflanzungsstatus

   1. Männer und Frauen, ≥ 18 Jahre
   2. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen sich bis zu 28 Tage vor dem Screening an eine medizinisch anerkannte Methode der Empfängnisverhütung halten und zustimmen, diese während der Studie fortzusetzen oder chirurgisch sterilisiert zu werden (z. B. Hysterektomie oder Tubenligatur) und Männer müssen zustimmen während des Studiums Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden. WOCBP muss zustimmen, während der Behandlung und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
   3. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen einen negativen Schwangerschaftstest im Serum während des Screenings und einen negativen Schwangerschaftstest im Urin innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung haben (Kohorten 1-4); Probanden in Kohorte 5 müssen beim Screening und bei Studienbeginn einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben. Nicht gebärfähig ist definiert als länger als ein Jahr nach der Menopause oder chirurgisch sterilisiert.

Ausschlusskriterien:

1. Ausnahmen von Zielkrankheiten

   A. Patienten mit ZNS-Metastasen mit folgenden Ausnahmen:

   • Unbehandelte ZNS-Metastasen des Patienten mit 4 oder weniger Krankheitsstellen, wobei keine einzelne Stelle größer als 20 mm ist, sind geeignet, wenn sie asymptomatisch sind und keine Steroide in irgendeiner Dosis benötigen. Patienten mit asymptomatischen ZNS-Metastasen können vor oder während der Studientherapie ohne Behandlungsverzögerungen radiochirurgisch behandelt werden.
   • Patienten mit behandelten, symptomatischen ZNS-Metastasen sind geeignet, wenn sie für mindestens 2 Wochen vor der Registrierung neurologisch auf den Ausgangswert zurückgeführt wurden (mit Ausnahme von verbleibenden Anzeichen oder Symptomen im Zusammenhang mit der ZNS-Behandlung) UND entweder ohne Kortikosteroide oder mit einer stabilen oder abnehmenden Dosis von ≤ 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent).
   • Patienten, die sich in Kohorte 5 einschreiben

2. Anamnese und Begleiterkrankungen

   1. Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV, unkontrollierbare supraventrikuläre Arrhythmien, ventrikuläre Arrhythmien in der Vorgeschichte oder andere klinische Anzeichen einer schweren Herzfunktionsstörung
   2. Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibung
   3. Bekannte Autoimmunerkrankung, die eine aktive Behandlung erfordert. Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach der Aufnahme eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert, sind ausgeschlossen. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen < 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
   4. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung und/oder immunvermittelten Pneumonitis.
   5. Bekanntermaßen HIV-positiv
   6. Aktive systemische Infektion, die eine parenterale Antibiotikatherapie erfordert
   7. Positive Hepatitis-C-Serologie oder aktive Hepatitis-B-Infektion
   8. Jegliche anhaltende Toxizität aus einer vorherigen Krebsbehandlung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Studienbehandlung beeinträchtigen kann. Alle Toxizitäten, die einer früheren Krebstherapie zugeschrieben werden, mit Ausnahme von Alopezie und Müdigkeit, müssen vor der Aufnahme auf Grad 1 (NCI CTCAE Version 4) oder den Ausgangswert zurückgehen. Geeignete Patienten dürfen nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison (oder eine äquivalente Dosis) benötigen.
   9. Frühere maligne Erkrankungen (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs, In-situ-Blasenkrebs, In-situ-Magen- oder In-situ-Darmkrebs, In-situ-Zervixkrebs/Dysplasie oder Brustkrebs in situ), es sei denn, eine vollständige Remission wurde mindestens 1 Jahr vor Studieneintritt erreicht und während des Studienzeitraums ist keine zusätzliche Therapie erforderlich oder voraussichtlich erforderlich. Dieser Ausschluss gilt nicht für Patienten, die in Kohorte 5 aufgenommen werden.
   10. Keine andere Krankheit, die nach Meinung des Prüfarztes den Probanden von der Teilnahme an der Studie ausschließen würde

3. Verbotene Behandlungen und/oder eingeschränkte Therapien

   1. Patienten, bei denen eine Behandlung mit PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren kontraindiziert ist
   2. Patienten, die innerhalb der letzten 3 Monate ein anderes Prüfpräparat erhalten haben. Dieses Ausschlusskriterium gilt nicht für Patienten, die in Kohorte 5 aufgenommen werden.
4. Geschlecht und Fortpflanzungsstatus a. Frauen, die schwanger sind oder stillen