QUILT-3.055: Um estudo de imunoterapias combinadas em pacientes que já receberam tratamento com inibidores de checkpoint imunológico

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito assinado

   • Consentimento informado voluntário por escrito e autorização da HIPAA e concorda em cumprir todos os procedimentos especificados pelo protocolo e avaliações de acompanhamento

2. População alvo

   1. A Coorte 1 incluirá pacientes com progressão da doença avaliada pelo investigador durante ou após a terapia com inibidor de checkpoint de agente único após experimentar uma resposta inicial (ou seja, RC ou RP avaliada pelo investigador) durante o tratamento com inibidor de checkpoint. Os pacientes serão inscritos em coortes distintas (1a-1k) com base no tipo de câncer.

      Os pacientes devem ter sido tratados com terapia inibidora de checkpoint após progredir na terapia SoC para sua doença, conforme indicação da FDA detalhada abaixo:

      • 1a - Para NSCLC escamoso ou não escamoso metastático com progressão em ou após nivolumab, pembrolizumab ou atezolizumab, a terapia SoC inicial deve ter sido para doença com progressão em ou após um regime de quimioterapia à base de dupla dupla de platina anterior. Pacientes com aberrações tumorais genômicas EGFR ou ALK devem ter tido progressão da doença em terapia direcionada aprovada pela FDA para essas aberrações antes de receber o inibidor de checkpoint.
      • 1b - Para SCLC metastático com progressão da doença durante ou após monoterapia com nivolumab ou pembrolizumab, o tratamento SoC inicial deve ter sido para doença com progressão após quimioterapia à base de platina e pelo menos uma outra linha de terapia antes de receber o checkpoint.
      • 1c - Carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático como segue:
      • Para pacientes com progressão durante ou após monoterapia com nivolumab, o SoC inicial deve ter sido para doença com progressão durante ou após quimioterapia à base de platina ou dentro de 12 meses de tratamento neoadjuvante ou adjuvante com quimioterapia à base de platina.
      • Para pacientes com progressão da doença em ou após pembrolizumabe, a terapia SoC inicial pode ter sido para carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático inelegível para quimioterapia contendo cisplatina com expressão tumoral PD-L1 de CPS ≥ 10 (conforme determinado pelo teste aprovado pela FDA), OU carcinoma urotelial metastático não elegível para qualquer quimioterapia contendo platina independentemente do status PD-L1, OU carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático com progressão durante ou após quimioterapia à base de platina ou dentro de 12 meses de tratamento neoadjuvante ou adjuvante com quimioterapia à base de platina.
      • Para pacientes com progressão da doença em ou após atezolizumabe, a terapia SoC inicial pode ter sido para carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático não elegível para quimioterapia baseada em cisplatina que expressa PD-L1 (células imunes infiltrantes tumorais coradas de PD-L1 [IC] cobrindo ≥ 5% da área do tumor, conforme determinado por um teste aprovado pela FDA), OU não elegível para quimioterapia à base de cisplatina, independentemente do status PD-L1, OU com progressão durante ou após a quimioterapia à base de platina ou dentro de 12 meses de neoadjuvante ou adjuvante tratamento com quimioterapia à base de platina.
      • Para pacientes com progressão da doença durante ou após avelumabe, a terapia SoC inicial pode ter sido para carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático com progressão durante ou após quimioterapia à base de platina ou dentro de 12 meses de tratamento neoadjuvante ou adjuvante com quimioterapia à base de platina.
      • Para pacientes com progressão da doença durante ou após durvalumabe, a terapia SoC inicial pode ter sido para doença com progressão durante ou após quimioterapia à base de platina ou dentro de 12 meses de tratamento neoadjuvante ou adjuvante com quimioterapia à base de platina.
      • 1d - HNSCC recorrente ou metastático como segue:
      • Para pacientes com progressão da doença durante ou após monoterapia com nivolumabe, o tratamento SoC inicial deve ter sido para doença com progressão durante ou dentro de 6 meses após uma terapia à base de platina administrada no cenário adjuvante, neoadjuvante, primário (localmente avançado irressecável) ou metastático.
      • Para pacientes com progressão da doença durante ou após monoterapia com pembrolizumabe, o tratamento SoC inicial deve ter sido para doença com progressão durante ou após quimioterapia à base de platina, ou após quimioterapia à base de platina administrada como parte da terapia de indução, concomitante ou adjuvante.
      • 1e - Para MCC metastático confirmado histologicamente com progressão durante ou após avelumabe ou pembrolizumabe, a terapia SoC inicial deve ter sido para doença com progressão durante ou após quimioterapia administrada para doença metastática distante; OU MCC localmente avançado ou metastático recorrente não tratado com terapia sistêmica prévia para doença avançada.
      • 1f - Melanoma metastático como segue:
      • Para pacientes com progressão da doença durante ou após a administração de nivolumab como agente único, em combinação com ipilimumab, ou no contexto adjuvante, o tratamento SoC inicial deve ter sido para melanoma irressecável ou metastático com progressão durante ou após o tratamento com ipilimumab, e se a mutação BRAF V600 positivo, um inibidor de BRAF; OU BRAF V600 de tipo selvagem irressecável ou melanoma metastático previamente não tratado no cenário metastático; OU melanoma previamente não tratado, irressecável ou metastático não previamente tratado com anticorpo anti-CTLA4; OU melanoma completamente ressecado com envolvimento de linfonodos ou doença metastática em estágio IIIB/C ou estágio IV.
      • Para pacientes com progressão da doença durante ou após a terapia com pembrolizumabe, o tratamento SoC inicial deve ter sido para melanoma irressecável ou metastático sem ipilimumabe anterior e não mais do que 1 tratamento sistêmico anterior para doença metastática. Pacientes com melanoma positivo para mutação BRAF V600E não precisavam ter recebido terapia anterior com inibidor de BRAF; OU melanoma irressecável ou metastático com progressão, refratário a ≥ 2 doses de ipilimumabe (3 mg/kg ou superior) e, se a mutação BRAF V600 for positiva, um inibidor BRAF ou MEK e progressão da doença dentro de 24 semanas após a última dose de ipilimumabe .
      • 1g - Para CCR avançado com progressão durante ou após monoterapia com nivolumab, a terapia SoC inicial deve ter sido para doença que progrediu após 1 ou 2 regimes de terapia antiangiogênica anteriores. Para CCR avançado não tratado previamente de risco intermediário ou baixo, os pacientes devem ter progredido durante ou após nivolumab + ipilimumab.
      • 1h - Para adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica localmente avançado ou metastático recorrente com progressão durante ou após pembrolizumabe, a terapia inicial com SoC deve ter sido para doença que progrediu durante ou após ≥ 2 linhas anteriores de terapia, incluindo quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina e, se apropriado, terapia HER2/neu-direcionada. Os tumores devem expressar PD-L1 (pontuação positiva combinada [CPS] ≥ 1), conforme determinado por um teste aprovado pela FDA.
      • 1i - Para câncer cervical recorrente ou metastático com progressão durante ou após pembrolizumabe, a terapia inicial com SoC deve ter sido para doença que progrediu durante ou após a quimioterapia. Os tumores devem expressar PD-L1 (CPS ≥ 1), conforme determinado por um teste aprovado pela FDA.
      • 1j - Para CHC com progressão em ou após pembrolizumabe, o tratamento inicial SoC deve ter sido para doença que progrediu em ou após sorafenibe ou intolerante ao sorafenibe. Os pacientes devem ter doença mensurável e insuficiência hepática classe A de Child-Pugh. Para CHC com progressão durante ou após nivolumab administrado como agente único ou em combinação com ipilimumab, o tratamento SoC inicial deve ter sido para CHC confirmado histologicamente com progressão em sorafenib ou intolerante a sorafenib e Child-Pugh classe A.
      • 1k - Tumores sólidos irressecáveis ​​ou metastáticos MSI-H ou dMMR como segue:
      • Para pacientes com progressão durante ou após nivolumab administrado como agente único ou em combinação com ipilimumab, a terapia SoC inicial deve ter sido para CRC metastático MSI-H ou dMMR com progressão durante ou após tratamento com fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecan. baseado em quimioterapia.
      • Para pacientes com progressão em ou após pembrolizumabe, a terapia SoC inicial deve ter sido para tumores sólidos MSI-H ou dMMR irressecáveis ​​ou metastáticos com progressão após tratamento anterior e sem opções de tratamento alternativas satisfatórias; OU irressecável ou metastático MSI-H ou dMMR CRC com progressão após tratamento com fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano.
   2. Para a coorte 2, pacientes com NSCLC cujos tumores têm alta expressão de PD-L1 (TPS ≥ 50%) e que têm progressão da doença avaliada pelo investigador em um inibidor do ponto de verificação PD-1/PD-L1 após experimentar uma CR ou PR inicial avaliada pelo investigador quando receberam inibidor de checkpoint como agente único para tratamento de primeira linha.
   3. Para a coorte 3, pacientes com NSCLC que tiveram uma RC ou RP inicial avaliada pelo investigador, mas subsequentemente recidivaram (ou seja, progressão da doença avaliada pelo investigador) em terapia de manutenção com inibidor de checkpoint PD-1/PD-L1 quando inicialmente receberam terapia com inibidor de checkpoint em combinação com quimioterapia como tratamento de primeira linha.
   4. Para a coorte 4, pacientes com NSCLC, HNSCC, RCC ou carcinoma urotelial que estão atualmente recebendo terapia com inibidor de checkpoint PD-1/PD-L1 e tiveram progressão da doença avaliada pelo investigador após experimentar SD por pelo menos 6 meses durante o tratamento anterior com DP -1/PD-L1 terapia inibidora do ponto de verificação.
   5. Para a coorte 5, pacientes que apresentaram progressão da doença pela avaliação do investigador por irRECIST enquanto recebiam tratamento nas coortes 1-4.
   6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
   7. Doença mensurável por TC ou RM, conforme definido pelo RECIST 1.1, exceto Coorte 5, onde doença não mensurável também é permitida
   8. Tratamento de pelo menos 3 meses (coorte 1-3) ou pelo menos 6 meses (coorte 4) com inibidor de checkpoint e CR ou PR avaliado pelo investigador (somente para coortes 1-3) ou SD (somente para coorte 4) e ≤ 6 semanas de interrupção do tratamento (coortes 1-4) imediatamente antes da inscrição no estudo; o tratamento na coorte 5 deve ocorrer dentro de 1 ano após a descontinuação das coortes 1-4.
   9. Pacientes com aberrações tumorais genômicas devem ter recebido tratamento prévio com uma terapia direcionada aprovada pela FDA (se disponível)

   10. Função adequada do sistema de órgãos dentro de 14 dias da linha de base:

       • ANC ≥ 1500 células/µL (≥1,5 x 10^9 células/L)
       • Plaquetas ≥ 100.000 células/µL (≥100 x 10^9 células/L)
       • Hemoglobina > 8 g/dL
       • Bilirrubina total < 1,0 x LSN
       • AST < 1,5 x LSN
       • ALT < 1,5 x LSN
       • eGFR > 45 mL/min

3. Idade e estado reprodutivo

   1. Homens e mulheres, ≥ 18 anos de idade
   2. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem aderir ao uso de um método de controle de natalidade clinicamente aceito até 28 dias antes da triagem e concordar em continuar seu uso durante o estudo ou ser esterilizadas cirurgicamente (por exemplo, histerectomia ou laqueadura) e os homens devem concordar usar métodos de controle de natalidade de barreira durante o estudo. WOCBP deve concordar em usar contracepção eficaz durante o tratamento e por pelo menos 5 meses após a última dose do tratamento do estudo.
   3. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo durante a Triagem e um teste de gravidez negativo na urina dentro de 24 horas antes da primeira dose do tratamento do estudo (coortes 1-4); os indivíduos da coorte 5 devem ter um teste de gravidez de urina negativo na triagem e no início do estudo. Não ter filhos é definido como mais de um ano após a menopausa ou esterilizado cirurgicamente.

Critério de exclusão:

1. Exceções de doença-alvo

   a. Pacientes com metástases no SNC com as seguintes exceções:

   • Pacientes com metástases do SNC não tratadas com 4 ou menos locais de doença, sem nenhum local maior que 20 mm, são elegíveis se forem assintomáticos e não necessitarem de esteróides em qualquer dose. Pacientes com metástases assintomáticas do SNC podem ser tratados com radiocirurgia antes ou durante a terapia em teste sem atrasos no tratamento.
   • Os pacientes com metástases sintomáticas tratadas do SNC são elegíveis se retornarem neurologicamente à linha de base (exceto para sinais ou sintomas residuais relacionados ao tratamento do SNC) por pelo menos 2 semanas antes do registro E sem corticosteróides ou com uma dose estável ou decrescente de ≤ 10 mg diários de prednisona (ou equivalente).
   • Pacientes inscritos na coorte 5

2. Histórico médico e doenças concomitantes

   1. Insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), arritmias supraventriculares incontroláveis, qualquer história de arritmia ventricular ou outros sinais clínicos de disfunção cardíaca grave
   2. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a inscrição
   3. Doença autoimune conhecida que requer tratamento ativo. Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (>10 mg diários equivalentes a prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a inscrição são excluídos. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal < 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
   4. História de doença pulmonar intersticial e/ou pneumonite imunomediada.
   5. HIV positivo conhecido
   6. Infecção sistêmica ativa requerendo antibioticoterapia parenteral
   7. Sorologia positiva para hepatite C ou infecção ativa por hepatite B
   8. Qualquer toxicidade contínua de tratamento anti-câncer anterior que, na opinião do investigador, possa interferir no tratamento do estudo. Todas as toxicidades atribuídas à terapia anticancerígena anterior, exceto alopecia e fadiga, devem ser resolvidas para grau 1 (NCI CTCAE versão 4) ou linha de base antes da inscrição. Os pacientes elegíveis não devem requerer mais de 10 mg/dia de prednisona (ou dose equivalente).
   9. Malignidades prévias (exceto câncer de pele não melanoma, câncer de bexiga in situ, câncer in situ gástrico ou de cólon in situ, displasia/câncer cervical in situ ou carcinoma de mama in situ), a menos que uma remissão completa tenha sido alcançada pelo menos 1 ano antes da entrada no estudo e nenhuma terapia adicional é necessária ou prevista para ser necessária durante o período do estudo. Esta exclusão não se aplica a pacientes inscritos na coorte 5.
   10. Nenhuma outra doença que, na opinião do investigador, exclua o sujeito de participar do estudo

3. Tratamentos proibidos e/ou terapias restritas

   1. Pacientes nos quais o tratamento com inibidor do checkpoint PD-1/PD-L1 é contraindicado
   2. Pacientes que receberam outro agente experimental nos últimos 3 meses. Este critério de exclusão não se aplica a pacientes inscritos na coorte 5.
4. Sexo e Estado Reprodutivo a. Mulheres grávidas ou amamentando