QUILT-3.055: En studie av kombinasjonsimmunterapier hos pasienter som tidligere har mottatt behandling med immunkontrollpunkthemmere

Inklusjonskriterier:

1. Signert skriftlig informert samtykke

   • Frivillig skriftlig informert samtykke og HIPAA-godkjenning og godtar å overholde alle protokollspesifiserte prosedyrer og oppfølgingsevalueringer

2. Målbefolkning

   1. Kohort 1 vil inkludere pasienter som har etterforskervurdert sykdomsprogresjon på eller etter behandling med enkeltmiddel sjekkpunkthemmer etter å ha opplevd en initial respons (dvs. etterforskervurdert CR eller PR) mens de tar sjekkpunkthemmerterapi. Pasienter vil bli registrert i distinkte kohorter (1a-1k) basert på krefttype.

      Pasienter må ha blitt behandlet med sjekkpunkthemmerbehandling etter at de har gått videre med SoC-behandling for sykdommen deres, i henhold til FDA-indikasjonen som er beskrevet nedenfor:

      • 1a - For metastatisk plateepiteløs eller ikke-plateepitel NSCLC med progresjon på eller etter nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab, må initial SoC-behandling ha vært for sykdom med progresjon på eller etter ett tidligere platinadublettbasert kjemoterapiregime. Pasienter med EGFR- eller ALK-genomiske tumoravvik bør ha hatt sykdomsprogresjon på FDA-godkjent målrettet behandling for disse avvikene før de fikk sjekkpunkthemmer.
      • 1b - For metastatisk SCLC med sykdomsprogresjon på eller etter nivolumab eller pembrolizumab monoterapi, må initial SoC-behandling ha vært for sykdom med progresjon etter platinabasert kjemoterapi og minst én annen behandlingslinje før sjekkpunkt.
      • 1c - Lokalt avansert eller metastatisk urotelialt karsinom som følger:
      • For pasienter med progresjon på eller etter nivolumab monoterapi, må initial SoC ha vært for sykdom med progresjon på eller etter platinabasert kjemoterapi eller innen 12 måneder etter neoadjuvant eller adjuvant behandling med platinabasert kjemoterapi.
      • For pasienter med sykdomsprogresjon på eller etter pembrolizumab, kan initial SoC-terapi ha vært for lokalt avansert eller metastatisk urotelialt karsinom som ikke er kvalifisert for cisplatinholdig kjemoterapi med PD-L1 tumoruttrykk av CPS ≥ 10 (som bestemt av FDA-godkjent test), ELLER metastatisk urotelialt karsinom som ikke er kvalifisert for noen platinaholdig kjemoterapi uavhengig av PD-L1-status, ELLER lokalt avansert eller metastatisk urotelialt karsinom med progresjon på eller etter platinabasert kjemoterapi eller innen 12 måneder etter neoadjuvant eller adjuvant behandling med platinabasert kjemoterapi.
      • For pasienter med sykdomsprogresjon på eller etter atezolizumab, kan initial SoC-terapi ha vært for lokalt avansert eller metastatisk urotelialt karsinom som ikke er kvalifisert for cisplatinbasert kjemoterapi som uttrykker PD-L1 (PD-L1-farget tumorinfiltrerende immunceller [IC] som dekker ≥ 5 % av tumorområdet, som bestemt av en FDA-godkjent test), ELLER ikke kvalifisert for cisplatinbasert kjemoterapi uavhengig av PD-L1-status, ELLER med progresjon på eller etter platinabasert kjemoterapi eller innen 12 måneder etter neoadjuvans eller adjuvans behandling med platinabasert kjemoterapi.
      • For pasienter med sykdomsprogresjon på eller etter avelumab, kan initial SoC-behandling ha vært for lokalt avansert eller metastatisk urotelialt karsinom med progresjon på eller etter platinabasert kjemoterapi eller innen 12 måneder med neoadjuvant eller adjuvant behandling med platinabasert kjemoterapi.
      • For pasienter med sykdomsprogresjon på eller etter durvalumab, kan initial SoC-behandling ha vært for sykdom med progresjon på eller etter platinabasert kjemoterapi eller innen 12 måneder med neoadjuvant eller adjuvant behandling med platinabasert kjemoterapi.
      • 1d - Tilbakevendende eller metastatisk HNSCC som følger:
      • For pasienter med sykdomsprogresjon på eller etter nivolumab monoterapi, må initial SoC-behandling ha vært for sykdom med progresjon på eller innen 6 måneder etter en platinabasert terapi administrert i adjuvant, neoadjuvant, primær (ikke-opererbar lokalt avansert) eller metastatisk setting.
      • For pasienter med sykdomsprogresjon på eller etter pembrolizumab monoterapi, må initial SoC-behandling ha vært for sykdom med progresjon på eller etter platinabasert kjemoterapi, eller etter platinabasert kjemoterapi administrert som en del av induksjon, samtidig eller adjuvant terapi.
      • 1e - For histologisk bekreftet metastatisk MCC med progresjon på eller etter avelumab eller pembrolizumab, må initial SoC-terapi ha vært for sykdom med progresjon på eller etter kjemoterapi administrert for fjernmetastatisk sykdom; ELLER tilbakevendende lokalt avansert eller metastatisk MCC som ikke er behandlet med tidligere systemisk terapi for avansert sykdom.
      • 1f - Metastatisk melanom som følger:
      • For pasienter med sykdomsprogresjon på eller etter nivolumab administrert som enkeltmiddel, i kombinasjon med ipilimumab, eller i adjuvant setting, må initial SoC-behandling ha vært for inoperabelt eller metastatisk melanom med progresjon på eller etter ipilimumab-behandling, og hvis BRAF V600-mutasjon positiv, en BRAF-hemmer; ELLER BRAF V600 villtype ikke-opererbart eller metastatisk melanom tidligere ubehandlet i metastatisk setting; ELLER tidligere ubehandlet, ikke-opererbart eller metastatisk melanom som ikke tidligere er behandlet med anti-CTLA4-antistoff; ELLER fullstendig resekert melanom med lymfeknuteinvolvering, eller stadium IIIB/C eller stadium IV metastatisk sykdom.
      • For pasienter med sykdomsprogresjon på eller etter pembrolizumab-behandling, må initial SoC-behandling ha vært for inoperabelt eller metastatisk melanom uten tidligere ipilimumab, og ikke mer enn 1 tidligere systemisk behandling for metastatisk sykdom. Pasienter med BRAF V600E mutasjonspositivt melanom trengte ikke å ha mottatt tidligere BRAF-hemmerbehandling; ELLER ikke-opererbart eller metastatisk melanom med progresjon, refraktær til ≥ 2 doser av ipilimumab (3 mg/kg eller høyere) og, hvis BRAF V600 mutasjonspositiv, en BRAF- eller MEK-hemmer, og sykdomsprogresjon innen 24 uker etter siste dose av ipilimumab .
      • 1g - For avansert RCC med progresjon på eller etter nivolumab monoterapi, må initial SoC-terapi ha vært for sykdom som progredierte etter 1 eller 2 tidligere anti-angiogene terapiregimer. For middels eller dårlig risiko tidligere ubehandlet avansert RCC, må pasientene ha progrediert på eller etter nivolumab + ipilimumab.
      • 1 time - For tilbakevendende lokalt avansert eller metastatisk gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarsinom med progresjon på eller etter pembrolizumab, må initial SoC-behandling ha vært for sykdom som progredierte på eller etter ≥ 2 tidligere behandlingslinjer inkludert fluoropyrimidin- og platinaholdig kjemoterapi og, passende HER2/nøy-målrettet behandling. Tumorer må uttrykke PD-L1 (kombinert positiv score [CPS] ≥ 1), som bestemt av en FDA-godkjent test.
      • 1i - For tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft med progresjon på eller etter pembrolizumab, må initial SoC-behandling ha vært for sykdom som progredierte på eller etter kjemoterapi. Tumorer må uttrykke PD-L1 (CPS ≥ 1), som bestemt av en FDA-godkjent test.
      • 1j - For HCC med progresjon på eller etter pembrolizumab, må initial SoC-behandling ha vært for sykdom som progredierte på eller etter sorafenib eller intolerant overfor sorafenib. Pasienter må ha hatt målbar sykdom og Child-Pugh klasse A nedsatt leverfunksjon. For HCC med progresjon på eller etter nivolumab administrert som enkeltmiddel eller i kombinasjon med ipilimumab, må initial SoC-behandling ha vært for histologisk bekreftet HCC med progresjon på sorafenib eller intolerant overfor sorafenib, og Child-Pugh klasse A.
      • 1k - Ikke-opererbare eller metastatiske MSI-H eller dMMR solide svulster som følger:
      • For pasienter med progresjon på eller etter nivolumab administrert som enkeltmiddel eller i kombinasjon med ipilimumab, må initial SoC-behandling ha vært for MSI-H eller dMMR metastatisk CRC med progresjon på eller etter behandling med fluoropyrimidin-, oxaliplatin- og irinotecan- basert kjemoterapi.
      • For pasienter med progresjon på eller etter pembrolizumab, må initial SoC-terapi ha vært for uoperable eller metastatiske MSI-H eller dMMR solide svulster med progresjon etter tidligere behandling og ingen tilfredsstillende alternative behandlingsalternativer; ELLER ikke-opererbar eller metastatisk MSI-H eller dMMR CRC med progresjon etter behandling med fluoropyrimidin, oksaliplatin og irinotekan.
   2. For kohort 2, pasienter med NSCLC hvis svulster har høyt PD-L1-ekspresjon (TPS ≥ 50%) og som har etterforsker-vurdert sykdomsprogresjon på en PD-1/PD-L1-sjekkpunkthemmer etter å ha opplevd en første investigator-vurdert CR eller PR da de fikk sjekkpunkthemmer som enkeltmiddel for førstelinjebehandling.
   3. For kohort 3, pasienter med NSCLC som hadde en initial Investigator-vurdert CR eller PR, men som deretter fikk tilbakefall (dvs. Investigator-vurdert sykdomsprogresjon) på vedlikeholdsbehandling med PD-1/PD-L1 sjekkpunkthemmer da de opprinnelig fikk sjekkpunkthemmerbehandling i kombinasjon med cellegift som førstelinjebehandling.
   4. For kohort 4, pasienter med NSCLC, HNSCC, RCC eller urotelialt karsinom som for tiden mottar PD-1/PD-L1 sjekkpunkthemmerbehandling og har etterforskervurdert sykdomsprogresjon etter å ha opplevd SD i minst 6 måneder under sin tidligere behandling med PD -1/PD-L1 sjekkpunkthemmerbehandling.
   5. For kohort 5, pasienter som har opplevd sykdomsprogresjon ved etterforskervurdering per irRECIST mens de har mottatt behandling i kohorter 1-4.
   6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
   7. Målbar sykdom ved CT eller MR, som definert av RECIST 1.1, bortsett fra kohort 5, hvor ikke-målbar sykdom også er tillatt
   8. Behandling av minst 3 måneder (kohort 1-3) eller minst 6 måneder (kohort 4) med sjekkpunkthemmer og etterforskervurdert CR eller PR (kun for kohorter 1-3) eller SD (kun for kohort 4) og ≤ 6 uker med behandlingsavbrudd (kohorter 1-4) rett før studieregistrering; behandling i kull 5 må skje innen 1 år etter seponering fra kull 1-4.
   9. Pasienter med genomiske tumoravvik bør ha fått tidligere behandling med en FDA-godkjent målrettet behandling (hvis tilgjengelig)

   10. Tilstrekkelig organsystemfunksjon innen 14 dager etter baseline:

       • ANC ≥ 1500 celler/µL (≥1,5 x 10^9 celler/L)
       • Blodplater ≥ 100 000 celler/µL (≥ 100 x 10^9 celler/L)
       • Hemoglobin > 8 g/dL
       • Totalt bilirubin < 1,0 x ULN
       • AST < 1,5 x ULN
       • ALT < 1,5 x ULN
       • eGFR > 45 ml/min

3. Alder og reproduktiv status

   1. Menn og kvinner, ≥ 18 år
   2. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må følge en medisinsk akseptert prevensjonsmetode opp til 28 dager før screening og samtykke i å fortsette bruken under studien eller bli kirurgisk sterilisert (f.eks. hysterektomi eller tubal ligering), og menn må samtykke i å bruke barrieremetoder for prevensjon mens du studerer. WOCBP må godta å bruke effektiv prevensjon under behandlingen og i minst 5 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.
   3. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serumgraviditetstest under screening og en negativ uringraviditetstest innen 24 timer før første dose av studiebehandlingen (kohorter 1-4); forsøkspersoner i kohort 5 må ha negativ uringraviditetstest ved screening og baseline. Ikke-fødsel er definert som mer enn ett år postmenopausal eller kirurgisk sterilisert.

Ekskluderingskriterier:

1. Unntak for målsykdom

   en. Pasienter med CNS-metastaser med følgende unntak:

   • Pasientens ubehandlede CNS-metastaser med 4 eller færre sykdomssteder, uten enkeltsted større enn 20 mm, er kvalifisert hvis de er asymptomatiske og ikke krever steroider i noen dose. Pasienter med asymptomatiske CNS-metastaser kan behandles med strålekirurgi før eller under behandling på prøve uten behandlingsforsinkelser.
   • Pasienter med behandlede, symptomatiske CNS-metastaser er kvalifisert hvis de er nevrologisk returnert til baseline (bortsett fra gjenværende tegn eller symptomer relatert til CNS-behandlingen) i minst 2 uker før registrering OG enten uten kortikosteroider, eller på en stabil eller synkende dose av ≤ 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende).
   • Pasienter som melder seg inn i kohort 5

2. Medisinsk historie og samtidige sykdommer

   1. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt, ukontrollerbare supraventrikulære arytmier, enhver historie med ventrikulær arytmi eller andre kliniske tegn på alvorlig hjertedysfunksjon
   2. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter påmelding
   3. Kjent autoimmun sykdom som krever aktiv behandling. Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter registrering er ekskludert. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningssteroiddoser < 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom
   4. Anamnese med interstitiell lungesykdom og/eller immunmediert pneumonitt.
   5. Kjent HIV-positiv
   6. Aktiv systemisk infeksjon som krever parenteral antibiotikabehandling
   7. Positiv hepatitt C-serologi eller aktiv hepatitt B-infeksjon
   8. Enhver pågående toksisitet fra tidligere anti-kreftbehandling som, etter etterforskerens vurdering, kan forstyrre studiebehandlingen. Alle toksisiteter som tilskrives tidligere kreftbehandling bortsett fra alopecia og tretthet må gå over til grad 1 (NCI CTCAE versjon 4) eller baseline før registrering. Kvalifiserte pasienter må ikke kreve mer enn 10 mg/dag prednison (eller tilsvarende dose).
   9. Tidligere maligniteter (unntatt ikke-melanom hudkreft, in situ blærekreft, in situ gastrisk eller in situ tykktarmskreft, in situ livmorhalskreft/dysplasi eller brystkarsinom in situ) med mindre en fullstendig remisjon ble oppnådd minst 1 år før studiestart og ingen tilleggsbehandling er nødvendig eller forventet å være nødvendig i løpet av studieperioden. Denne ekskluderingen gjelder ikke for pasienter som melder seg inn i kohort 5.
   10. Ingen annen sykdom som etter etterforskeren mener vil utelukke forsøkspersonen fra å delta i studien

3. Forbudte behandlinger og/eller begrensede terapier

   1. Pasienter der behandling med PD-1/PD-L1 sjekkpunkthemmer er kontraindisert
   2. Pasienter som har mottatt et annet undersøkelsesmiddel i løpet av de siste 3 månedene. Disse eksklusjonskriteriene gjelder ikke for pasienter som melder seg inn i kohort 5.
4. Kjønn og reproduktiv status a. Kvinner som er gravide eller ammer