QUILT-3.055: Estudio de inmunoterapias combinadas en pacientes que han recibido tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado

   • Consentimiento informado voluntario por escrito y autorización de HIPAA y acepta cumplir con todos los procedimientos especificados en el protocolo y las evaluaciones de seguimiento.

2. Población objetivo

   1. La cohorte 1 inscribirá a pacientes que tengan una progresión de la enfermedad evaluada por el investigador durante o después de la terapia con un inhibidor del punto de control como agente único después de experimentar una respuesta inicial (es decir, RC o RP evaluada por el investigador) mientras reciben la terapia con un inhibidor del punto de control. Los pacientes se inscribirán en distintas cohortes (1a-1k) según el tipo de cáncer.

      Los pacientes deben haber sido tratados con terapia de inhibidores de puntos de control después de progresar en la terapia de SoC para su enfermedad, según las indicaciones de la FDA que se detallan a continuación:

      • 1a - Para el NSCLC escamoso o no escamoso metastásico con progresión durante o después de nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab, la terapia de SoC inicial debe haber sido para la enfermedad con progresión durante o después de un régimen previo de quimioterapia basada en doblete de platino. Los pacientes con aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deberían haber tenido una progresión de la enfermedad con la terapia dirigida aprobada por la FDA para estas aberraciones antes de recibir el inhibidor del punto de control.
      • 1b: para el SCLC metastásico con progresión de la enfermedad durante o después de la monoterapia con nivolumab o pembrolizumab, el tratamiento de SoC inicial debe haber sido para la enfermedad con progresión después de la quimioterapia basada en platino y al menos otra línea de terapia antes de recibir el punto de control.
      • 1c - Carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico de la siguiente manera:
      • Para los pacientes con progresión durante o después de la monoterapia con nivolumab, el SoC inicial debe haber sido para la enfermedad con progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino o dentro de los 12 meses posteriores al tratamiento neoadyuvante o adyuvante con quimioterapia basada en platino.
      • Para pacientes con progresión de la enfermedad durante o después de pembrolizumab, la terapia SoC inicial puede haber sido para carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico no elegible para quimioterapia que contiene cisplatino con expresión tumoral PD-L1 de CPS ≥ 10 (según lo determinado por prueba aprobada por la FDA), O carcinoma urotelial metastásico no elegible para ninguna quimioterapia que contenga platino independientemente del estado de PD-L1, O carcinoma urotelial metastásico o localmente avanzado con progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino o dentro de los 12 meses de tratamiento neoadyuvante o adyuvante con quimioterapia basada en platino.
      • Para los pacientes con progresión de la enfermedad durante o después de atezolizumab, la terapia de SoC inicial puede haber sido para carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico no elegible para quimioterapia basada en cisplatino que expresa PD-L1 (células inmunes infiltrantes de tumores [IC] teñidas con PD-L1 que cubren ≥ 5 % del área del tumor, según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA), O no elegible para quimioterapia basada en cisplatino independientemente del estado de PD-L1, O con progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino o dentro de los 12 meses de neoadyuvante o adyuvante tratamiento con quimioterapia basada en platino.
      • Para los pacientes con progresión de la enfermedad durante o después de avelumab, la terapia de SoC inicial puede haber sido para carcinoma urotelial metastásico o localmente avanzado con progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino o dentro de los 12 meses de tratamiento neoadyuvante o adyuvante con quimioterapia basada en platino.
      • Para los pacientes con progresión de la enfermedad durante o después de durvalumab, el tratamiento SoC inicial puede haber sido para la enfermedad con progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino o dentro de los 12 meses posteriores al tratamiento neoadyuvante o adyuvante con quimioterapia basada en platino.
      • 1d - HNSCC recurrente o metastásico de la siguiente manera:
      • Para los pacientes con progresión de la enfermedad durante o después de la monoterapia con nivolumab, el tratamiento SoC inicial debe haber sido para la enfermedad con progresión durante o dentro de los 6 meses posteriores a una terapia basada en platino administrada en el entorno adyuvante, neoadyuvante, primario (localmente avanzado no resecable) o metastásico.
      • Para los pacientes con progresión de la enfermedad durante o después de la monoterapia con pembrolizumab, el tratamiento SoC inicial debe haber sido para la enfermedad con progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino, o después de la quimioterapia basada en platino administrada como parte de la terapia de inducción, concurrente o adyuvante.
      • 1e - Para el MCC metastásico confirmado histológicamente con progresión durante o después de avelumab o pembrolizumab, el tratamiento de SoC inicial debe haber sido para la enfermedad con progresión durante o después de la quimioterapia administrada para la enfermedad metastásica a distancia; O MCC localmente avanzado o metastásico recurrente no tratado con terapia sistémica previa para la enfermedad avanzada.
      • 1f - Melanoma metastásico como sigue:
      • Para los pacientes con progresión de la enfermedad durante o después de la administración de nivolumab como agente único, en combinación con ipilimumab, o en el entorno adyuvante, el tratamiento de SoC inicial debe haber sido para melanoma irresecable o metastásico con progresión durante o después del tratamiento con ipilimumab, y si la mutación BRAF V600 positivo, un inhibidor de BRAF; O BRAF V600 de tipo salvaje no resecable o melanoma metastásico no tratado previamente en el entorno metastásico; O melanoma no tratado previamente, no resecable o metastásico no tratado previamente con anticuerpo anti-CTLA4; O melanoma completamente resecado con afectación de los ganglios linfáticos, o enfermedad metastásica en estadio IIIB/C o estadio IV.
      • Para los pacientes con progresión de la enfermedad durante o después de la terapia con pembrolizumab, el tratamiento SoC inicial debe haber sido para melanoma no resecable o metastásico sin ipilimumab previo, y no más de 1 tratamiento sistémico previo para enfermedad metastásica. No se requirió que los pacientes con melanoma positivo para la mutación BRAF V600E hayan recibido una terapia previa con un inhibidor de BRAF; O melanoma no resecable o metastásico con progresión, refractario a ≥ 2 dosis de ipilimumab (3 mg/kg o más) y, si BRAF V600 tiene mutación positiva, un inhibidor de BRAF o MEK, y progresión de la enfermedad dentro de las 24 semanas posteriores a la última dosis de ipilimumab .
      • 1g: para el CCR avanzado con progresión durante o después de la monoterapia con nivolumab, la terapia de SoC inicial debe haber sido para la enfermedad que progresó después de 1 o 2 regímenes previos de terapia antiangiogénica. Para el CCR avanzado de riesgo intermedio o alto no tratado previamente, los pacientes deben haber progresado durante o después de nivolumab + ipilimumab.
      • 1h: para el adenocarcinoma de la unión gastroesofágica o gástrico localmente avanzado o metastásico recurrente con progresión durante o después de pembrolizumab, el tratamiento inicial de SoC debe haber sido para la enfermedad que progresó durante o después de ≥ 2 líneas de tratamiento previas, incluida la quimioterapia con fluoropirimidina y platino y, si apropiada, terapia dirigida a HER2/neu. Los tumores deben expresar PD-L1 (puntuación positiva combinada [CPS] ≥ 1), según lo determine una prueba aprobada por la FDA.
      • 1i - Para el cáncer de cuello uterino metastásico o recurrente con progresión durante o después de pembrolizumab, la terapia de SoC inicial debe haber sido para la enfermedad que progresó durante o después de la quimioterapia. Los tumores deben expresar PD-L1 (CPS ≥ 1), según lo determine una prueba aprobada por la FDA.
      • 1j - Para CHC con progresión durante o después de pembrolizumab, el tratamiento SoC inicial debe haber sido para la enfermedad que progresó durante o después de sorafenib o intolerancia a sorafenib. Los pacientes deben haber tenido una enfermedad medible y una insuficiencia hepática de clase A de Child-Pugh. Para CHC con progresión durante o después de la administración de nivolumab como agente único o en combinación con ipilimumab, el tratamiento SoC inicial debe haber sido para CHC confirmado histológicamente con progresión con sorafenib o intolerancia a sorafenib, y clase A de Child-Pugh.
      • 1k - Tumores sólidos MSI-H o dMMR irresecables o metastásicos de la siguiente manera:
      • Para los pacientes con progresión durante o después de la administración de nivolumab como agente único o en combinación con ipilimumab, el tratamiento SoC inicial debe haber sido para MSI-H o dMMR CCR metastásico con progresión durante o después del tratamiento con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan. quimioterapia basada
      • Para los pacientes con progresión durante o después de pembrolizumab, la terapia de SoC inicial debe haber sido para tumores sólidos MSI-H o dMMR irresecables o metastásicos con progresión después del tratamiento previo y sin opciones de tratamiento alternativas satisfactorias; O CCR MSI-H o dMMR no resecable o metastásico con progresión después del tratamiento con una fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán.
   2. Para la cohorte 2, pacientes con NSCLC cuyos tumores tienen una expresión alta de PD-L1 (TPS ≥ 50 %) y que tienen una progresión de la enfermedad evaluada por el investigador con un inhibidor del punto de control de PD-1/PD-L1 después de experimentar una RC o PR evaluada por el investigador inicial cuando recibieron el inhibidor del punto de control como agente único para el tratamiento de primera línea.
   3. Para la cohorte 3, los pacientes con NSCLC que tenían una RC o PR evaluada por el investigador inicial pero que posteriormente recayeron (es decir, progresión de la enfermedad evaluada por el investigador) en terapia de mantenimiento con inhibidores de puntos de control PD-1/PD-L1 cuando inicialmente recibieron terapia con inhibidores de puntos de control en combinación con quimioterapia como tratamiento de primera línea.
   4. Para la cohorte 4, pacientes con NSCLC, HNSCC, RCC o carcinoma urotelial que actualmente reciben tratamiento con inhibidores del punto de control PD-1/PD-L1 y tienen progresión de la enfermedad evaluada por el investigador después de experimentar SD durante al menos 6 meses durante su tratamiento previo con PD Terapia con inhibidores del punto de control -1/PD-L1.
   5. Para la cohorte 5, pacientes que experimentaron progresión de la enfermedad según la evaluación del investigador según irRECIST mientras recibían tratamiento en las cohortes 1-4.
   6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
   7. Enfermedad medible por TC o RM, tal como se define en RECIST 1.1, excepto la cohorte 5, donde también se permite la enfermedad no medible
   8. Tratamiento de al menos 3 meses (cohorte 1-3) o al menos 6 meses (cohorte 4) con inhibidor de punto de control y CR o PR evaluado por el investigador (solo para las cohortes 1-3) o SD (solo para la cohorte 4) y ≤ 6 semanas de interrupción del tratamiento (cohortes 1-4) inmediatamente antes de la inscripción en el estudio; el tratamiento en la cohorte 5 debe ocurrir dentro de 1 año de la interrupción de las cohortes 1-4.
   9. Los pacientes con aberraciones tumorales genómicas deberían haber recibido tratamiento previo con una terapia dirigida aprobada por la FDA (si está disponible)

   10. Función adecuada del sistema de órganos dentro de los 14 días posteriores a la línea de base:

       • RAN ≥ 1500 células/µL (≥1,5 x 10^9 células/L)
       • Plaquetas ≥ 100 000 células/µL (≥100 x 10^9 células/L)
       • Hemoglobina > 8 g/dL
       • Bilirrubina total < 1,0 x LSN
       • AST < 1,5 x LSN
       • ALT < 1,5 x LSN
       • TFGe > 45 ml/min

3. Edad y estado reproductivo

   1. Hombres y mujeres, ≥ 18 años de edad
   2. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben adherirse al uso de un método anticonceptivo médicamente aceptado hasta 28 días antes de la selección y aceptar continuar usándolo durante el estudio o ser esterilizadas quirúrgicamente (p. ej., histerectomía o ligadura de trompas) y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera durante el estudio. WOCBP debe estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
   3. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa durante la selección y una prueba de embarazo en orina negativa dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (cohortes 1-4); los sujetos en la cohorte 5 deben tener una prueba de embarazo en orina negativa en la selección y al inicio del estudio. La no maternidad se define como más de un año posmenopáusica o esterilizada quirúrgicamente.

Criterio de exclusión:

1. Excepciones de enfermedades objetivo

   a. Pacientes con metástasis del SNC con las siguientes excepciones:

   • Las metástasis del SNC del paciente no tratadas con 4 o menos sitios de enfermedad, sin un solo sitio mayor de 20 mm, son elegibles si son asintomáticas y no requieren esteroides en ninguna dosis. Los pacientes con metástasis del SNC asintomáticas pueden tratarse con radiocirugía antes o durante la terapia en prueba sin demoras en el tratamiento.
   • Los pacientes con metástasis del SNC sintomáticas tratadas son elegibles si regresaron neurológicamente a la línea de base (excepto por signos o síntomas residuales relacionados con el tratamiento del SNC) durante al menos 2 semanas antes del registro Y sin corticosteroides, o con una dosis estable o decreciente de ≤ 10 mg diarios de prednisona (o equivalente).
   • Pacientes incluidos en la cohorte 5

2. Historial Médico y Enfermedades Concurrentes

   1. Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), arritmias supraventriculares incontrolables, antecedentes de arritmia ventricular u otros signos clínicos de disfunción cardíaca grave
   2. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción
   3. Enfermedad autoinmune conocida que requiere tratamiento activo. Se excluyen los sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la inscripción. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal < 10 mg diarios de equivalente de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa
   4. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial y/o neumonitis inmunomediada.
   5. Seropositivo conocido
   6. Infección sistémica activa que requiere terapia antibiótica parenteral
   7. Serología positiva para hepatitis C o infección activa por hepatitis B
   8. Cualquier toxicidad en curso de un tratamiento anticancerígeno anterior que, a juicio del investigador, pueda interferir con el tratamiento del estudio. Todas las toxicidades atribuidas a la terapia anticancerígena anterior que no sean la alopecia y la fatiga deben resolverse al grado 1 (NCI CTCAE versión 4) o al valor inicial antes de la inscripción. Los pacientes elegibles no deben requerir más de 10 mg/día de prednisona (o dosis equivalente).
   9. Neoplasias malignas previas (excepto cánceres de piel no melanoma, cáncer de vejiga in situ, cáncer gástrico o de colon in situ in situ, cáncer/displasia de cuello uterino in situ o carcinoma de mama in situ) a menos que se haya logrado una remisión completa al menos 1 año antes del ingreso al estudio y no se requiere ni se prevé que se requiera terapia adicional durante el período de estudio. Esta exclusión no se aplica a los pacientes que se inscriben en la cohorte 5.
   10. Ninguna otra enfermedad que, en opinión del investigador, excluiría al sujeto de participar en el estudio.

3. Tratamientos Prohibidos y/o Terapias Restringidas

   1. Pacientes en los que está contraindicado el tratamiento con el inhibidor del punto de control PD-1/PD-L1
   2. Pacientes que hayan recibido otro agente en investigación en los 3 meses anteriores. Este criterio de exclusión no se aplica a los pacientes que se inscriben en la cohorte 5.
4. Sexo y Estado Reproductivo a. Mujeres que están embarazadas o amamantando