QUILT-3.055 : Une étude des immunothérapies combinées chez des patients ayant déjà reçu un traitement avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit signé

   • Consentement éclairé écrit volontaire et autorisation HIPAA et acceptation de se conformer à toutes les procédures spécifiées dans le protocole et aux évaluations de suivi

2. Population cible

   1. La cohorte 1 recrutera des patients qui ont une progression de la maladie évaluée par l'investigateur pendant ou après un traitement par inhibiteur de point de contrôle à agent unique après avoir connu une réponse initiale (c. Les patients seront inscrits dans des cohortes distinctes (1a-1k) en fonction du type de cancer.

      Les patients doivent avoir été traités avec un traitement par inhibiteur de point de contrôle après avoir progressé sur le traitement SoC pour leur maladie, conformément aux indications de la FDA détaillées ci-dessous :

      • 1a - Pour le CPNPC épidermoïde ou non épidermoïde métastatique avec progression sous ou après nivolumab, pembrolizumab ou atezolizumab, le traitement initial par SoC doit avoir été pour la maladie avec progression pendant ou après un schéma antérieur de chimiothérapie à base de doublet de platine. Les patients présentant des aberrations tumorales génomiques EGFR ou ALK doivent avoir eu une progression de la maladie avec un traitement ciblé approuvé par la FDA pour ces aberrations avant de recevoir un inhibiteur de point de contrôle.
      • 1b - Pour le CPPC métastatique avec progression de la maladie pendant ou après la monothérapie par nivolumab ou pembrolizumab, le traitement initial par SoC doit avoir été pour la maladie avec progression après une chimiothérapie à base de platine et au moins une autre ligne de traitement avant de recevoir le point de contrôle.
      • 1c - Carcinome urothélial localement avancé ou métastatique comme suit :
      • Pour les patients en progression sous nivolumab en monothérapie, la SoC initiale doit avoir été pour la maladie avec progression sous ou après une chimiothérapie à base de platine ou dans les 12 mois suivant un traitement néoadjuvant ou adjuvant avec une chimiothérapie à base de platine.
      • Pour les patients dont la maladie progresse sous pembrolizumab ou après, le traitement initial par SoC peut avoir été pour un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique inéligible à une chimiothérapie contenant du cisplatine avec une expression tumorale PD-L1 de CPS ≥ 10 (tel que déterminé par un test approuvé par la FDA), OU carcinome urothélial métastatique non éligible à une chimiothérapie à base de platine quel que soit le statut PD-L1, OU carcinome urothélial localement avancé ou métastatique avec progression pendant ou après une chimiothérapie à base de platine ou dans les 12 mois suivant un traitement néoadjuvant ou adjuvant avec une chimiothérapie à base de platine.
      • Pour les patients dont la maladie progresse sous ou après l'atezolizumab, le traitement initial par SoC peut avoir été pour un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique non éligible à une chimiothérapie à base de cisplatine qui exprime PD-L1 (cellules immunitaires infiltrant la tumeur [IC] colorées par PD-L1 couvrant ≥ 5 % de la surface tumorale, telle que déterminée par un test approuvé par la FDA), OU non éligible à une chimiothérapie à base de cisplatine quel que soit le statut PD-L1, OU avec progression pendant ou après une chimiothérapie à base de platine ou dans les 12 mois suivant une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante traitement par chimiothérapie à base de platine.
      • Pour les patients dont la maladie a progressé pendant ou après l'avélumab, le traitement initial par SoC peut avoir été pour un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique avec progression pendant ou après une chimiothérapie à base de platine ou dans les 12 mois suivant un traitement néoadjuvant ou adjuvant avec une chimiothérapie à base de platine.
      • Pour les patients dont la maladie a progressé pendant ou après le durvalumab, le traitement initial par SoC peut avoir été pour la maladie ayant progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine ou dans les 12 mois suivant un traitement néoadjuvant ou adjuvant avec une chimiothérapie à base de platine.
      • 1d - HNSCC récurrent ou métastatique comme suit :
      • Pour les patients dont la maladie progresse pendant ou après la monothérapie par nivolumab, le traitement initial par SoC doit avoir été pour la maladie avec progression pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement à base de platine administré en situation adjuvante, néoadjuvante, primaire (non résécable localement avancée) ou métastatique.
      • Pour les patients dont la maladie a progressé pendant ou après la monothérapie par pembrolizumab, le traitement initial par SoC doit avoir été pour la maladie avec progression pendant ou après une chimiothérapie à base de platine, ou après une chimiothérapie à base de platine administrée dans le cadre d'un traitement d'induction, concomitant ou adjuvant.
      • 1e - Pour le CCM métastatique confirmé histologiquement avec progression sous ou après avélumab ou pembrolizumab, le traitement initial par SoC doit avoir été pour une maladie avec progression pendant ou après une chimiothérapie administrée pour une maladie métastatique à distance ; OU CCM localement avancé ou métastatique récurrent non traité par un traitement systémique antérieur pour une maladie avancée.
      • 1f - Mélanome métastatique comme suit :
      • Pour les patients avec progression de la maladie sous ou après le nivolumab administré en monothérapie, en association avec l'ipilimumab, ou en situation adjuvante, le traitement initial de la SoC doit avoir été pour un mélanome non résécable ou métastatique avec progression pendant ou après le traitement par l'ipilimumab, et si la mutation BRAF V600 positif, un inhibiteur de BRAF ; OU Mélanome non résécable ou métastatique de type sauvage BRAF V600 précédemment non traité dans le cadre métastatique ; OU mélanome non traité, non résécable ou métastatique non traité auparavant avec un anticorps anti-CTLA4 ; OU mélanome complètement réséqué avec atteinte des ganglions lymphatiques, ou maladie métastatique de stade IIIB/C ou de stade IV.
      • Pour les patients dont la maladie progresse pendant ou après le traitement par pembrolizumab, le traitement initial par SoC doit avoir été pour un mélanome non résécable ou métastatique sans ipilimumab antérieur, et pas plus d'un traitement systémique antérieur pour la maladie métastatique. Les patients atteints d'un mélanome porteur de la mutation BRAF V600E n'étaient pas tenus d'avoir reçu au préalable un traitement par inhibiteur de BRAF ; OU mélanome non résécable ou métastatique avec progression, réfractaire à ≥ 2 doses d'ipilimumab (3 mg/kg ou plus) et, si la mutation BRAF V600 est positive, un inhibiteur de BRAF ou MEK, et progression de la maladie dans les 24 semaines suivant la dernière dose d'ipilimumab .
      • 1g - Pour le RCC avancé avec progression pendant ou après la monothérapie par nivolumab, le traitement initial par SoC doit avoir été pour une maladie qui a progressé après 1 ou 2 traitements anti-angiogéniques antérieurs. Pour un CCR avancé à risque intermédiaire ou élevé non traité auparavant, les patients doivent avoir progressé pendant ou après nivolumab + ipilimumab.
      • 1h - Pour les adénocarcinomes gastriques ou gastro-œsophagiens localement avancés ou métastatiques récurrents avec progression sous pembrolizumab ou après, le traitement initial par SoC doit avoir été pour une maladie qui a progressé pendant ou après ≥ 2 lignes de traitement antérieures, y compris une chimiothérapie contenant de la fluoropyrimidine et du platine et, si traitement approprié ciblant HER2/neu. Les tumeurs doivent exprimer PD-L1 (score positif combiné [CPS] ≥ 1), tel que déterminé par un test approuvé par la FDA.
      • 1i - Pour le cancer du col de l'utérus récidivant ou métastatique avec progression sous ou après pembrolizumab, le traitement initial par SoC doit avoir été pour une maladie qui a progressé pendant ou après la chimiothérapie. Les tumeurs doivent exprimer PD-L1 (CPS ≥ 1), tel que déterminé par un test approuvé par la FDA.
      • 1j - Pour le CHC avec progression sous ou après le pembrolizumab, le traitement initial par SoC doit avoir été pour une maladie qui a progressé pendant ou après le sorafénib ou une intolérance au sorafénib. Les patients doivent avoir eu une maladie mesurable et une insuffisance hépatique de classe Child-Pugh A. Pour le CHC avec progression sous ou après nivolumab administré en monothérapie ou en association avec l'ipilimumab, le traitement initial par SoC doit avoir été pour un CHC confirmé histologiquement avec progression sous sorafenib ou intolérant au sorafenib, et classe A de Child-Pugh.
      • 1k - Tumeurs solides non résécables ou métastatiques MSI-H ou dMMR comme suit :
      • Pour les patients en progression sous ou après nivolumab administré en monothérapie ou en association avec l'ipilimumab, le traitement initial par SoC doit avoir été pour un CCR métastatique MSI-H ou dMMR avec progression pendant ou après un traitement par un fluoropyrimidine-, oxaliplatine- et irinotécan- chimiothérapie à base.
      • Pour les patients en progression sous pembrolizumab ou après, le traitement initial par SoC doit avoir été pour des tumeurs solides MSI-H ou dMMR non résécables ou métastatiques avec progression après un traitement antérieur et aucune option de traitement alternative satisfaisante ; OU CCR MSI-H ou dMMR non résécable ou métastatique avec progression après traitement par fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan.
   2. Pour la cohorte 2, les patients atteints de NSCLC dont les tumeurs ont une expression élevée de PD-L1 (TPS ≥ 50 %) et qui ont une progression de la maladie évaluée par l'investigateur sur un inhibiteur de point de contrôle PD-1/PD-L1 après avoir subi une RC ou une RP initiale évaluée par l'investigateur lorsqu'ils ont reçu un inhibiteur de point de contrôle en tant qu'agent unique pour le traitement de première intention.
   3. Pour la cohorte 3, les patients atteints de CPNPC qui ont eu une RC ou une RP initiale évaluée par l'investigateur, mais qui ont ensuite rechuté (c'est-à-dire une progression de la maladie évaluée par l'investigateur) sous traitement d'entretien par inhibiteur de point de contrôle PD-1/PD-L1 lorsqu'ils ont initialement reçu un traitement par inhibiteur de point de contrôle en association avec la chimiothérapie comme traitement de première intention.
   4. Pour la cohorte 4, les patients atteints de NSCLC, de HNSCC, de RCC ou de carcinome urothélial qui reçoivent actuellement un traitement par inhibiteur de point de contrôle PD-1/PD-L1 et qui ont une progression de la maladie évaluée par l'investigateur après avoir connu une DS pendant au moins 6 mois au cours de leur traitement précédent avec la MP -1/Thérapie par inhibiteur du point de contrôle PD-L1.
   5. Pour la cohorte 5, les patients qui ont connu une progression de la maladie selon l'évaluation de l'investigateur par irRECIST tout en recevant un traitement dans les cohortes 1 à 4.
   6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
   7. Maladie mesurable par tomodensitométrie ou IRM, telle que définie par RECIST 1.1, sauf la cohorte 5, où la maladie non mesurable est également autorisée
   8. Traitement d'au moins 3 mois (cohorte 1-3) ou d'au moins 6 mois (cohorte 4) avec un inhibiteur de point de contrôle et une RC ou RP évaluée par l'investigateur (pour les cohortes 1-3 uniquement) ou SD (pour la cohorte 4 uniquement) et ≤ 6 semaines d'interruption du traitement (cohortes 1 à 4) immédiatement avant l'inscription à l'étude ; le traitement dans la cohorte 5 doit avoir lieu dans l'année suivant l'arrêt des cohortes 1 à 4.
   9. Les patients présentant des aberrations tumorales génomiques doivent avoir reçu un traitement préalable avec une thérapie ciblée approuvée par la FDA (si disponible)

   10. Fonction adéquate du système organique dans les 14 jours suivant la ligne de base :

       • NAN ≥ 1500 cellules/µL (≥1,5 x 10^9 cellules/L)
       • Plaquettes ≥ 100 000 cellules/µL (≥100 x 10^9 cellules/L)
       • Hémoglobine > 8 g/dL
       • Bilirubine totale < 1,0 x LSN
       • ASAT < 1,5 x LSN
       • ALT < 1,5 x LSN
       • DFGe > 45 mL/min

3. Âge et statut reproductif

   1. Hommes et femmes, ≥ 18 ans
   2. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent adhérer à l'utilisation d'une méthode de contraception médicalement acceptée jusqu'à 28 jours avant le dépistage et accepter de continuer à l'utiliser pendant l'étude ou être stérilisées chirurgicalement (par exemple, hystérectomie ou ligature des trompes) et les hommes doivent accepter d'utiliser des méthodes barrières de contrôle des naissances pendant l'étude. WOCBP doit accepter d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
   3. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif pendant le dépistage et un test de grossesse urinaire négatif dans les 24 heures précédant la première dose du traitement à l'étude (cohortes 1 à 4) ; les sujets de la cohorte 5 doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif au dépistage et à l'inclusion. La non-procréation est définie comme plus d'un an après la ménopause ou stérilisée chirurgicalement.

Critère d'exclusion:

1. Cibler les exceptions de maladies

   un. Patients présentant des métastases du SNC avec les exceptions suivantes :

   • Les métastases du SNC non traitées du patient avec 4 sites de maladie ou moins, sans site unique de plus de 20 mm, sont éligibles si elles sont asymptomatiques et ne nécessitent pas de stéroïdes à quelque dose que ce soit. Les patients présentant des métastases asymptomatiques du SNC peuvent être traités par radiochirurgie avant ou pendant le traitement à l'essai sans retarder le traitement.
   • Les patients présentant des métastases symptomatiques du SNC traitées sont éligibles s'ils sont revenus neurologiquement à l'état initial (à l'exception des signes ou symptômes résiduels liés au traitement du SNC) pendant au moins 2 semaines avant l'enregistrement ET soit sans corticostéroïdes, soit sous dose stable ou décroissante de ≤ 10 mg par jour de prednisone (ou équivalent).
   • Patients inscrits dans la cohorte 5

2. Antécédents médicaux et maladies concomitantes

   1. Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), arythmies supraventriculaires incontrôlables, antécédent d'arythmie ventriculaire ou autres signes cliniques de dysfonctionnement cardiaque grave
   2. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant l'inscription
   3. Maladie auto-immune connue nécessitant un traitement actif. Les sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'inscription sont exclus. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien < 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
   4. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle et/ou de pneumonite à médiation immunitaire.
   5. Séropositif connu
   6. Infection systémique active nécessitant une antibiothérapie parentérale
   7. Sérologie positive pour l'hépatite C ou infection active par l'hépatite B
   8. Toute toxicité continue d'un traitement anticancéreux antérieur qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec le traitement de l'étude. Toutes les toxicités attribuées à un traitement anticancéreux antérieur autres que l'alopécie et la fatigue doivent être résolues au grade 1 (NCI CTCAE version 4) ou au niveau de référence avant l'inscription. Les patients éligibles ne doivent pas nécessiter plus de 10 mg/jour de prednisone (ou une dose équivalente).
   9. Antécédents de tumeurs malignes (à l'exception des cancers de la peau autres que les mélanomes, du cancer de la vessie in situ, des cancers in situ de l'estomac ou du côlon, des cancers du col de l'utérus in situ/dysplasie ou du carcinome du sein in situ) à moins qu'une rémission complète n'ait été obtenue au moins 1 an avant l'entrée à l'étude et aucun traitement supplémentaire n'est requis ou ne devrait être requis pendant la période d'étude. Cette exclusion ne s'applique pas aux patients inscrits dans la cohorte 5.
   10. Aucune autre maladie qui, de l'avis de l'investigateur, exclurait le sujet de participer à l'étude

3. Traitements interdits et/ou thérapies restreintes

   1. Patients chez qui le traitement par inhibiteur du point de contrôle PD-1/PD-L1 est contre-indiqué
   2. Patients ayant reçu un autre agent expérimental au cours des 3 derniers mois. Ce critère d'exclusion ne s'applique pas aux patients inscrits dans la cohorte 5.
4. Sexe et statut reproductif a. Femmes enceintes ou allaitantes