QUILT-3.055: Vizsgálat a kombinált immunterápiákról olyan betegeknél, akik korábban immunellenőrzési pont-gátlókkal kezeltek

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt írásbeli tájékoztatáson alapuló beleegyezés

   • Önkéntes írásos beleegyezés és a HIPAA engedélye, valamint beleegyezik minden protokollban meghatározott eljárás és nyomon követési értékelés betartásába

2. Célközönség

   1. Az 1. kohorszba azokat a betegeket vonják be, akiknél a vizsgáló által értékelt betegség progressziója az egyszeres ellenőrzőpont-inhibitor-terápia során vagy azt követően jelentkezett, miután kezdeti választ (azaz a vizsgáló által értékelt CR-t vagy PR-t) tapasztaltak az ellenőrzőpont-gátló terápia során. A betegeket a rák típusa alapján külön csoportokba sorolják (1a-1k).

      Az FDA alább részletezett indikációi szerint a betegeket kontrollpont-inhibitor terápiával kell kezelni, miután betegségük SoC-terápiája előrehaladott.

      • 1a – A nivolumab, pembrolizumab vagy atezolizumab mellett vagy után progresszióval járó metasztatikus laphám vagy nem laphám NSCLC esetén a kezdeti SoC-kezelésnek olyan betegségre kell vonatkoznia, amely egy korábbi platina dublett alapú kemoterápiás kezelés során vagy azt követően progresszióval járt. Az EGFR- vagy ALK-genomi tumor-rendellenességben szenvedő betegeknél a betegség progresszióját az FDA által jóváhagyott célzott terápia során kellett tapasztalnia ezekre az eltérésekre, mielőtt ellenőrzőpont-gátlót kaptak volna.
      • 1b – A nivolumab- vagy pembrolizumab-monoterápia során vagy azt követően a betegség progressziójával járó metasztatikus SCLC esetén a kezdeti SoC-kezelésnek olyan betegségre kell vonatkoznia, amely a platinaalapú kemoterápia után progressziót mutat, és legalább egy másik terápiás vonalat az ellenőrzőpont átadása előtt.
      • 1c – Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus uroteliális karcinóma, az alábbiak szerint:
      • Azoknál a betegeknél, akiknél a nivolumab-monoterápia során vagy azt követően progressziót szenvedtek, a kezdeti SoC-nak olyan betegségre kell vonatkoznia, amely a platinaalapú kemoterápia során vagy azt követően progresszióval járt, vagy a platinaalapú kemoterápia neoadjuváns vagy adjuváns kezelését követő 12 hónapon belül.
      • Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség a pembrolizumab hatására vagy után progressziót szenved, a kezdeti SoC-terápia lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus uroteliális karcinómára vonatkozhatott, amely nem alkalmas ciszplatin-tartalmú kemoterápiára, és a PD-L1 tumor expressziója CPS ≥ 10 (az FDA által jóváhagyott teszt alapján), VAGY metasztatikus uroteliális karcinóma, amely nem alkalmas platinatartalmú kemoterápiára, függetlenül a PD-L1 státusztól, VAGY lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus uroteliális karcinóma progressziójával a platina alapú kemoterápia során vagy azt követően, vagy a platinaalapú kemoterápia neoadjuváns vagy adjuváns kezelését követő 12 hónapon belül.
      • Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség az atezolizumab hatására vagy azt követően progressziót szenved, a kezdeti SoC-terápia olyan lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus uroteliális karcinómára vonatkozhatott, amely nem alkalmas PD-L1-et expresszáló, ciszplatin alapú kemoterápiára (PD-L1 festett tumor-infiltráló immunsejtek [IC], amely ≥ a daganat területének 5%-a, FDA által jóváhagyott teszt alapján), VAGY nem alkalmas ciszplatin alapú kemoterápiára, függetlenül a PD-L1 státusztól, VAGY progresszióval a platina alapú kemoterápia során vagy után, vagy a neoadjuváns vagy adjuváns kezelést követő 12 hónapon belül kezelés platina alapú kemoterápiával.
      • Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség az avelumab-kezelés alatt vagy után progressziót szenved, a kezdeti SoC-terápia lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus uroteliális karcinómára vonatkozhatott, amelynek progressziója a platinaalapú kemoterápia során vagy azt követően történt, vagy a platinaalapú kemoterápiával végzett neoadjuváns vagy adjuváns kezelést követő 12 hónapon belül.
      • Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség durvalumab-kezelés alatt vagy után progressziót szenved, a kezdeti SoC-terápia olyan betegségre vonatkozhatott, amely a platinaalapú kemoterápia során vagy azt követően progressziót mutat, vagy a platinaalapú kemoterápia neoadjuváns vagy adjuváns kezelését követő 12 hónapon belül.
      • 1d – Ismétlődő vagy metasztatikus HNSCC, az alábbiak szerint:
      • Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség a nivolumab-monoterápia során vagy azt követően progressziót szenved, a kezdeti SoC-kezelésnek olyan betegségre kell vonatkoznia, amely az adjuváns, neoadjuváns, elsődleges (nem reszekálható, lokálisan előrehaladott) vagy metasztatikus kezelés során adjuváns, neoadjuváns vagy az azt követő 6 hónapon belül progresszióval járó betegségre vonatkozik.
      • Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség a pembrolizumab-monoterápia során vagy azt követően progressziót szenved, a kezdeti SoC-kezelésnek olyan betegségre kell vonatkoznia, amely a platinaalapú kemoterápia során vagy azt követően progresszióval járt, vagy az indukciós, egyidejű vagy adjuváns terápia részeként alkalmazott platinaalapú kemoterápia után.
      • 1e - Szövettanilag igazolt metasztatikus MCC esetén, amely az avelumab vagy pembrolizumab hatására vagy után progressziót mutat, a kezdeti SoC-kezelésnek olyan betegségre kell vonatkoznia, amely a kemoterápia során vagy azt követően progressziót mutat, és távoli áttétes betegség esetén; VAGY visszatérő lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus MCC, amelyet nem kezeltek előrehaladott betegség korábbi szisztémás terápiájával.
      • 1f – Áttétes melanoma, az alábbiak szerint:
      • Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség progressziója a nivolumab monoterápiában, ipilimumabbal kombinálva vagy adjuváns kezelésében történt, vagy azt követően, a kezdeti SoC-kezelésnek az ipilimumab-kezelés alatt vagy után progresszióval járó, nem reszekálható vagy metasztatikus melanomára, valamint BRAF V600 mutációra kell vonatkoznia. pozitív, BRAF-gátló; VAGY BRAF V600 vad típusú nem reszekálható vagy metasztatikus melanoma, amelyet korábban nem kezeltek áttétes környezetben; VAGY korábban nem kezelt, nem reszekálható vagy metasztatikus melanoma, amelyet korábban nem kezeltek anti-CTLA4 antitesttel; VAGY teljesen reszekált melanoma nyirokcsomó érintettséggel, vagy IIIB/C vagy IV stádiumú metasztatikus betegség.
      • Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség előrehaladott a pembrolizumab-kezelés alatt vagy után, a kezdeti SoC-kezelést nem reszekálható vagy metasztatikus melanoma esetén kell végezni, előzetes ipilimumab nélkül, és legfeljebb 1 korábbi szisztémás kezelést kellett áttétes betegség esetén. A BRAF V600E mutáció-pozitív melanomában szenvedő betegeknek nem kellett előzetesen BRAF-gátló kezelést kapniuk; VAGY nem reszekálható vagy metasztatikus melanoma progresszióval, amely 2 ≥ 2 adag ipilimumab (3 mg/ttkg vagy nagyobb) és ha BRAF V600 mutáció pozitív, BRAF vagy MEK gátló kezelésre rezisztens, és a betegség progressziója az utolsó ipilimumab adagot követő 24 héten belül .
      • 1g – A nivolumab-monoterápia során vagy azt követően progresszióval járó előrehaladott RCC esetén a kezdeti SoC-kezelésnek olyan betegségre kell vonatkoznia, amely 1 vagy 2 korábbi antiangiogén terápia után progrediált. Közepes vagy alacsony kockázatú, korábban nem kezelt, előrehaladott RCC esetén a betegeknek előrehaladottnak kell lenniük a nivolumab + ipilimumab kezelés során vagy azt követően.
      • 1 óra – Ismétlődő, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus gyomor- vagy gasztrooesophagealis junction adenocarcinoma esetén, amely a pembrolizumabbal vagy azt követően progresszióval jár, a kezdeti SoC-kezelésnek olyan betegségre kell vonatkoznia, amely ≥ 2 korábbi terápia során vagy azt követően progrediált, beleértve a fluoropirimidin- és platinatartalmú kemoterápiát, és ha megfelelő, HER2/neu-célzott terápia. A daganatoknak PD-L1-et kell kifejezniük (kombinált pozitív pontszám [CPS] ≥ 1), az FDA által jóváhagyott teszttel meghatározva.
      • 1i - Kiújuló vagy áttétes méhnyakrák esetén, amely a pembrolizumabbal vagy azt követően progresszióval jár, a kezdeti SoC-kezelésnek olyan betegségre kell vonatkoznia, amely a kemoterápia során vagy azt követően progressziót szenvedett. A daganatoknak PD-L1-et (CPS ≥ 1) kell kifejezniük, az FDA által jóváhagyott teszt alapján.
      • 1j - A pembrolizumabbal vagy azt követően progresszióval járó HCC esetén a kezdeti SoC-kezelésnek olyan betegségre kell vonatkoznia, amely a szorafenib mellett vagy után progressziót szenvedett, vagy a szorafenibre nem tolerált. A betegeknek mérhető betegséggel és Child-Pugh A osztályú májkárosodással kell rendelkezniük. A nivolumab monoterápiában vagy ipilimumabbal kombinációban történő progressziójával járó HCC esetében a kezdeti SoC-kezelésnek szövettanilag igazolt, sorafenib-progresszióval vagy szorafenib-intoleranciával és Child-Pugh A osztályú HCC-vel kell rendelkeznie.
      • 1k - Nem reszekálható vagy áttétes MSI-H vagy dMMR szolid tumorok, az alábbiak szerint:
      • Azoknál a betegeknél, akiknél a progresszió a nivolumab monoterápiában vagy ipilimumabbal kombinációban történő alkalmazása után vagy után progressziót szenved, a kezdeti SoC-kezelésnek MSI-H vagy dMMR metasztatikus CRC-re kell vonatkoznia, amely progresszió a fluor-pirimidin-, oxaliplatin- és irinotekán-kezelés során vagy azt követően történt. alapú kemoterápia.
      • Azoknál a betegeknél, akiknél a progresszió a pembrolizumab hatására vagy azt követően történt, a kezdeti SoC-kezelést nem reszekálható vagy metasztatikus MSI-H vagy dMMR szolid tumorok kezelésére kell alkalmazni, amelyek a korábbi kezelést követően progrediáltak, és nincs kielégítő alternatív kezelési lehetőség; VAGY nem reszekálható vagy metasztatikus MSI-H vagy dMMR CRC progresszióval fluorpirimidinnel, oxaliplatinnal és irinotekánnal végzett kezelés után.
   2. A 2. kohorszban olyan NSCLC-ben szenvedő betegek, akiknek daganatai magas PD-L1 expresszióval rendelkeznek (TPS ≥ 50%), és akiknél a vizsgáló által értékelt betegség progresszióját egy PD-1/PD-L1 ellenőrzőpont-inhibitorral végezték el, miután a vizsgáló által értékelt kezdeti CR vagy PR-t átélték. amikor egyetlen szerként checkpoint inhibitort kaptak első vonalbeli kezelésre.
   3. A 3. kohorszban olyan NSCLC-ben szenvedő betegek, akiknél kezdetben a vizsgáló által értékelt CR vagy PR, de később kiújultak (azaz a vizsgáló által értékelt betegség progressziója) a fenntartó PD-1/PD-L1 ellenőrzőpont-gátló terápia során, amikor kezdetben kontrollpont-gátló terápiát kaptak kombinációban. kemoterápiával, mint első vonalbeli kezeléssel.
   4. A 4. kohorszban olyan NSCLC-ben, HNSCC-ben, RCC-ben vagy uroteliális karcinómában szenvedő betegek, akik jelenleg PD-1/PD-L1 ellenőrzőpont-gátló terápiában részesülnek, és akiknél a vizsgáló által értékelt betegség progressziója az előző PD-kezelés során legalább 6 hónapig tartó SD-t tapasztalt. -1/PD-L1 checkpoint inhibitor terápia.
   5. Az 5. kohorszban az 1–4. kohorszban azok a betegek, akiknél a betegség progresszióját tapasztalták a vizsgálói értékelés alapján irRECIST-enként, miközben kezelésben részesültek.
   6. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
   7. CT-vel vagy MRI-vel mérhető betegség, a RECIST 1.1 meghatározása szerint, kivéve az 5. kohorszot, ahol a nem mérhető betegség is megengedett
   8. Legalább 3 hónapos (1–3. kohorsz) vagy legalább 6 hónapos (4. kohorsz) kezelés ellenőrzési pont inhibitorral és a vizsgáló által értékelt CR vagy PR (csak az 1–3. kohorsz esetén) vagy SD (csak a 4. kohorsz esetében) és ≤ 6 hetes kezelés megszakítás (1-4 kohorsz) közvetlenül a vizsgálatba való felvétel előtt; az 5. kohorszban a kezelésnek az 1-4. kohorszban történő kezelés abbahagyását követő 1 éven belül meg kell történnie.
   9. A genomi tumor aberrációjában szenvedő betegeknek előzetesen FDA által jóváhagyott célzott kezelésben kell részesülniük (ha van ilyen).

   10. Megfelelő szervrendszeri működés a kiindulási állapottól számított 14 napon belül:

       • ANC ≥ 1500 sejt/µL (≥1,5 x 10^9 sejt/l)
       • Vérlemezkék ≥ 100 000 sejt/µL (≥ 100 x 10^9 sejt/l)
       • Hemoglobin > 8 g/dl
       • Összes bilirubin < 1,0 x ULN
       • AST < 1,5 x ULN
       • ALT < 1,5 x ULN
       • eGFR > 45 ml/perc

3. Életkor és szaporodási állapot

   1. Férfiak és nők, ≥ 18 éves
   2. A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) a szűrés előtt 28 nappal be kell tartaniuk az orvosilag elfogadott fogamzásgátlási módszert, és bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálat során továbbra is használják, vagy műtétileg sterilizálják őket (pl. méheltávolítás vagy petevezeték lekötés), a férfiaknak pedig bele kell egyezniük. a születésszabályozás gátmódszereinek alkalmazása a tanulás során. A WOCBP-nek bele kell egyeznie a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a kezelés alatt és legalább 5 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően.
   3. A fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív szérum terhességi tesztet kell végezni a szűrés során, és negatív vizelet terhességi tesztet kell végezni a vizsgálati kezelés első adagja előtt 24 órán belül (1-4. kohorsz); az 5. kohorsz alanyainak negatív vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor és a kiinduláskor. Nem gyermekvállalásnak minősül a menopauza utáni egy évnél hosszabb vagy műtétileg sterilizált állapot.

Kizárási kritériumok:

1. Célkitűzések a betegségekből

   a. Központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek, a következő kivételekkel:

   • A kezeletlen, 4 vagy kevesebb betegségi hellyel rendelkező, 20 mm-nél nagyobb egyetlen helynél sem rendelkező betegek kezeletlen központi idegrendszeri áttétjei alkalmasak, ha tünetmentesek, és semmilyen dózisban nem igényelnek szteroidot. A tünetmentes központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek a terápia előtt vagy alatt sugársebészeti kezelésben részesülhetnek, a kezelés késedelme nélkül.
   • A kezelt, tüneti központi idegrendszeri áttétekkel rendelkező betegek akkor jogosultak, ha a regisztráció előtt legalább 2 héttel neurológiailag visszaálltak a kiindulási állapotra (kivéve a központi idegrendszeri kezeléssel kapcsolatos reziduális jeleket vagy tüneteket), ÉS vagy kortikoszteroid nélkül, vagy stabil vagy csökkenő dózisú ≤ 10 mg napi prednizon (vagy azzal egyenértékű).
   • Az 5-ös kohorszba beiratkozott betegek

2. Orvostörténet és egyidejű betegségek

   1. New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség, kontrollálhatatlan szupraventrikuláris aritmiák, bármilyen kórelőzményben szereplő kamrai aritmia, vagy a súlyos szívműködési zavar egyéb klinikai tünetei
   2. Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, instabil angina pectoris vagy szívinfarktus a felvételt követő 6 hónapon belül
   3. Aktív kezelést igénylő ismert autoimmun betegség. Azok az alanyok, akiknél a kortikoszteroidokkal (>10 mg napi prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel szisztémás kezelést igényelnek a beiratkozást követő 14 napon belül, nem tartoznak bele. Aktív autoimmun betegség hiányában az inhalációs vagy helyi szteroidok, valamint a napi 10 mg prednizon-egyenértéknek megfelelő mellékvese-pótló szteroid adagok megengedettek.
   4. Intersticiális tüdőbetegség és/vagy immunmediált tüdőgyulladás anamnézisében.
   5. Ismert HIV-pozitív
   6. Aktív szisztémás fertőzés, amely parenterális antibiotikum kezelést igényel
   7. Pozitív hepatitis C szerológia vagy aktív hepatitis B fertőzés
   8. Bármilyen, a korábbi rákellenes kezelésből származó, folyamatban lévő toxicitás, amely a vizsgáló megítélése szerint zavarhatja a vizsgálati kezelést. Az alopecián és a fáradtságon kívül minden korábbi rákellenes kezelésnek tulajdonított toxicitásnak 1-es fokozatra (NCI CTCAE 4-es verzió) vagy alapállapotra kell feloldódnia a felvétel előtt. A jogosult betegek nem igényelhetnek napi 10 mg-nál több prednizont (vagy azzal egyenértékű dózist).
   9. Korábbi rosszindulatú daganatok (kivéve a nem melanómás bőrrákot, az in situ hólyagrákot, az in situ gyomor- vagy in situ vastagbélrákot, az in situ méhnyakrákot/diszpláziát vagy az in situ emlőkarcinómát), kivéve, ha a vizsgálatba való belépés előtt legalább 1 évvel teljes remissziót értek el és a vizsgálati időszak alatt nincs szükség vagy várhatóan további terápia szükséges. Ez a kizárás nem vonatkozik az 5. kohorszba beiratkozott betegekre.
   10. Nincs más olyan betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárná az alanyt a vizsgálatban való részvételből

3. Tiltott kezelések és/vagy korlátozott terápiák

   1. Azok a betegek, akiknél a PD-1/PD-L1 ellenőrzőpont-gátlóval történő kezelés ellenjavallt
   2. Azok a betegek, akik az elmúlt 3 hónapban más vizsgálati szert kaptak. Ez a kizárási kritérium nem vonatkozik az 5. kohorszba beiratkozott betegekre.
4. Nemi és reproduktív állapot a. Terhes vagy szoptató nők