QUILT-3.055: Een onderzoek naar combinatie-immunotherapieën bij patiënten die eerder een behandeling met immuuncontrolepuntremmers hebben ondergaan

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming

   • Vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie en akkoord om te voldoen aan alle in het protocol gespecificeerde procedures en vervolgevaluaties

2. Doelpopulatie

   1. In cohort 1 zullen patiënten worden opgenomen die door de onderzoeker beoordeelde ziekteprogressie hebben tijdens of na therapie met enkelvoudig middel met een checkpoint-remmer nadat ze een initiële respons hebben ervaren (dwz een door de onderzoeker beoordeelde CR of PR) tijdens het gebruik van een therapie met een checkpoint-remmer. Patiënten zullen worden ingeschreven in verschillende cohorten (1a-1k) op basis van het type kanker.

      Patiënten moeten zijn behandeld met checkpoint-remmertherapie na progressie op SoC-therapie voor hun ziekte, volgens de FDA-indicatie die hieronder wordt beschreven:

      • 1a - Voor gemetastaseerd plaveiselcel- of niet-plaveiselcel-NSCLC met progressie op of na nivolumab, pembrolizumab of atezolizumab, moet de initiële SoC-therapie een ziekte zijn met progressie op of na een eerder op platina doublet gebaseerd chemotherapieregime. Patiënten met EGFR- of ALK-genomische tumorafwijkingen zouden ziekteprogressie moeten hebben gehad op door de FDA goedgekeurde gerichte therapie voor deze afwijkingen voordat ze een checkpoint-remmer kregen.
      • 1b - Voor gemetastaseerde SCLC met ziekteprogressie tijdens of na nivolumab- of pembrolizumab-monotherapie, moet de initiële SoC-behandeling een ziekte met progressie zijn geweest na op platina gebaseerde chemotherapie en ten minste één andere lijn van therapie voorafgaand aan het ontvangen van checkpoint.
      • 1c - Lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom als volgt:
      • Voor patiënten met progressie tijdens of na nivolumab-monotherapie moet de initiële SoC zijn geweest voor ziekte met progressie tijdens of na platina-gebaseerde chemotherapie of binnen 12 maanden na neoadjuvante of adjuvante behandeling met platina-gebaseerde chemotherapie.
      • Voor patiënten met ziekteprogressie tijdens of na pembrolizumab kan de initiële SoC-therapie zijn geweest voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom dat niet in aanmerking kwam voor cisplatine-bevattende chemotherapie met PD-L1-tumorexpressie van CPS ≥ 10 (zoals bepaald door een door de FDA goedgekeurde test), OF gemetastaseerd urotheelcarcinoom komt niet in aanmerking voor platinabevattende chemotherapie, ongeacht de PD-L1-status, OF lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom met progressie tijdens of na platinabevattende chemotherapie of binnen 12 maanden na neoadjuvante of adjuvante behandeling met platinabevattende chemotherapie.
      • Voor patiënten met ziekteprogressie op of na atezolizumab, kan de initiële SoC-therapie zijn geweest voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom dat niet in aanmerking komt voor op cisplatine gebaseerde chemotherapie die PD-L1 tot expressie brengt (PD-L1-gekleurde tumor-infiltrerende immuuncellen [IC] die ≥ 5% van het tumorgebied, zoals bepaald door een door de FDA goedgekeurde test), OF komt niet in aanmerking voor chemotherapie op basis van cisplatine ongeacht de PD-L1-status, OF met progressie tijdens of na chemotherapie op basis van platina of binnen 12 maanden na neoadjuvante of adjuvante behandeling behandeling met op platina gebaseerde chemotherapie.
      • Voor patiënten met ziekteprogressie op of na avelumab kan de initiële SoC-therapie zijn geweest voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom met progressie op of na op platina gebaseerde chemotherapie of binnen 12 maanden na neoadjuvante of adjuvante behandeling met op platina gebaseerde chemotherapie.
      • Voor patiënten met ziekteprogressie op of na durvalumab kan de initiële SoC-therapie een ziekte met progressie op of na op platina gebaseerde chemotherapie zijn of binnen 12 maanden na neoadjuvante of adjuvante behandeling met op platina gebaseerde chemotherapie.
      • 1d - Terugkerende of gemetastaseerde HNSCC als volgt:
      • Voor patiënten met ziekteprogressie tijdens of na nivolumab-monotherapie moet de initiële SoC-behandeling zijn geweest voor ziekte met progressie tijdens of binnen 6 maanden na een op platina gebaseerde therapie toegediend in de adjuvante, neoadjuvante, primaire (inoperabele lokaal gevorderde) of gemetastaseerde setting.
      • Voor patiënten met ziekteprogressie tijdens of na pembrolizumab-monotherapie, moet de initiële SoC-behandeling voor ziekte met progressie tijdens of na platina-bevattende chemotherapie zijn geweest, of na platina-bevattende chemotherapie toegediend als onderdeel van inductie-, gelijktijdige of adjuvante therapie.
      • 1e - Voor histologisch bevestigde gemetastaseerde MCC met progressie op of na avelumab of pembrolizumab, moet de initiële SoC-therapie zijn geweest voor ziekte met progressie op of na chemotherapie toegediend voor gemetastaseerde ziekte op afstand; OF recidiverende lokaal gevorderde of gemetastaseerde MCC die niet is behandeld met eerdere systemische therapie voor gevorderde ziekte.
      • 1f - Gemetastaseerd melanoom als volgt:
      • Voor patiënten met ziekteprogressie tijdens of na toediening van nivolumab als enkelvoudig middel, in combinatie met ipilimumab of in de adjuvante setting, moet de initiële SoC-behandeling zijn geweest voor inoperabel of gemetastaseerd melanoom met progressie tijdens of na behandeling met ipilimumab, en als BRAF V600-mutatie positief, een BRAF-remmer; OF BRAF V600 wild-type inoperabel of gemetastaseerd melanoom dat eerder onbehandeld was in de gemetastaseerde setting; OF eerder onbehandeld, inoperabel of gemetastaseerd melanoom dat niet eerder is behandeld met anti-CTLA4-antilichaam; OF volledig gereseceerd melanoom met betrokkenheid van de lymfeklieren, of stadium IIIB/C of stadium IV gemetastaseerde ziekte.
      • Voor patiënten met ziekteprogressie tijdens of na behandeling met pembrolizumab moet de initiële SoC-behandeling voor inoperabel of gemetastaseerd melanoom zijn geweest zonder voorafgaande ipilimumab, en niet meer dan 1 eerdere systemische behandeling voor gemetastaseerde ziekte. Patiënten met BRAF V600E-mutatie-positief melanoom hoefden geen eerdere behandeling met BRAF-remmers te hebben ondergaan; OF inoperabel of gemetastaseerd melanoom met progressie, refractair voor ≥ 2 doses ipilimumab (3 mg/kg of hoger) en, indien BRAF V600-mutatiepositief, een BRAF- of MEK-remmer, en ziekteprogressie binnen 24 weken na de laatste dosis ipilimumab .
      • 1g - Voor gevorderd RCC met progressie tijdens of na nivolumab monotherapie, moet de initiële SoC-therapie een ziekte zijn geweest die progressie vertoonde na 1 of 2 eerdere anti-angiogene therapieregimes. Voor niet eerder behandeld, gevorderd RCC met middelmatig of laag risico, moeten patiënten progressie hebben gehad tijdens of na nivolumab + ipilimumab.
      • 1 uur - Voor recidiverend lokaal gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang met progressie op of na pembrolizumab, moet de initiële SoC-therapie een ziekte zijn geweest die progressie heeft gemaakt op of na ≥ 2 eerdere behandelingslijnen waaronder fluoropyrimidine- en platinabevattende chemotherapie en, indien geschikte, op HER2/neu gerichte therapie. Tumoren moeten PD-L1 tot expressie brengen (gecombineerde positieve score [CPS] ≥ 1), zoals bepaald door een door de FDA goedgekeurde test.
      • 1i - Voor recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker met progressie tijdens of na pembrolizumab, moet de initiële SoC-therapie een ziekte zijn geweest die progressie onderging tijdens of na chemotherapie. Tumoren moeten PD-L1 (CPS ≥ 1) tot expressie brengen, zoals bepaald door een door de FDA goedgekeurde test.
      • 1j - Voor HCC met progressie op of na pembrolizumab, moet de initiële SoC-behandeling een ziekte zijn geweest die progressie op of na sorafenib heeft of intolerant is voor sorafenib. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben gehad en een leverfunctiestoornis van Child-Pugh klasse A hebben gehad. Voor HCC met progressie op of na toediening van nivolumab als monotherapie of in combinatie met ipilimumab, moet de initiële SoC-behandeling histologisch bevestigde HCC met progressie op sorafenib of intolerantie voor sorafenib en Child-Pugh klasse A zijn geweest.
      • 1k -Inoperabele of metastatische MSI-H of dMMR solide tumoren als volgt:
      • Voor patiënten met progressie op of na toediening van nivolumab als monotherapie of in combinatie met ipilimumab, moet de initiële SoC-therapie zijn geweest voor MSI-H of dMMR gemetastaseerd CRC met progressie op of na behandeling met een fluoropyrimidine-, oxaliplatin- en irinotecan- gebaseerde chemotherapie.
      • Voor patiënten met progressie op of na pembrolizumab moet de initiële SoC-therapie zijn geweest voor inoperabele of gemetastaseerde solide MSI-H- of dMMR-tumoren met progressie na eerdere behandeling en geen bevredigende alternatieve behandelingsopties; OF inoperabele of gemetastaseerde MSI-H of dMMR CRC met progressie na behandeling met een fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan.
   2. Voor cohort 2, patiënten met NSCLC van wie de tumoren een hoge PD-L1-expressie hebben (TPS ≥ 50%) en die door de onderzoeker beoordeelde ziekteprogressie hebben op een PD-1/PD-L1-controlepuntremmer na een initiële door de onderzoeker beoordeelde CR of PR toen ze checkpoint-remmer kregen als monotherapie voor eerstelijnsbehandeling.
   3. Voor cohort 3, patiënten met NSCLC die een initiële door de onderzoeker beoordeelde CR of PR hadden, maar vervolgens terugvielen (dwz door de onderzoeker beoordeelde ziekteprogressie) op onderhoudstherapie met PD-1/PD-L1-checkpointremmer toen ze in eerste instantie een checkpoint-remmertherapie in combinatie kregen met chemotherapie als eerstelijnsbehandeling.
   4. Voor cohort 4, patiënten met NSCLC, HNSCC, RCC of urotheelcarcinoom die momenteel PD-1/PD-L1 checkpoint-remmertherapie krijgen en een door de onderzoeker beoordeelde ziekteprogressie hebben na het ervaren van SD gedurende ten minste 6 maanden tijdens hun eerdere behandeling met PD -1/PD-L1 therapie met checkpointremmers.
   5. Voor cohort 5, patiënten die ziekteprogressie hebben ervaren volgens de beoordeling van de onderzoeker volgens irRECIST terwijl ze werden behandeld in cohorten 1-4.
   6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
   7. Meetbare ziekte door CT of MRI, zoals gedefinieerd door RECIST 1.1, behalve cohort 5, waar niet-meetbare ziekte ook is toegestaan
   8. Behandeling van minimaal 3 maanden (cohort 1-3) of minimaal 6 maanden (cohort 4) met checkpointremmer en door de onderzoeker beoordeelde CR of PR (alleen voor cohort 1-3) of SD (alleen voor cohort 4) en ≤ 6 weken onderbreking van de behandeling (cohorten 1-4) onmiddellijk voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek; behandeling in cohort 5 moet plaatsvinden binnen 1 jaar na stopzetting van cohort 1-4.
   9. Patiënten met genomische tumorafwijkingen moeten eerder zijn behandeld met een door de FDA goedgekeurde gerichte therapie (indien beschikbaar)

   10. Adequate orgaansysteemfunctie binnen 14 dagen na baseline:

       • ANC ≥ 1500 cellen/µL (≥1,5 x 10^9 cellen/L)
       • Bloedplaatjes ≥ 100.000 cellen/µL (≥100 x 10^9 cellen/L)
       • Hemoglobine > 8 g/dL
       • Totaal bilirubine < 1,0 x ULN
       • ASAT < 1,5 x ULN
       • ALAT < 1,5 x ULN
       • eGFR > 45 ml/min

3. Leeftijd en reproductieve status

   1. Mannen en vrouwen, ≥ 18 jaar
   2. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten zich tot 28 dagen voorafgaand aan de screening houden aan het gebruik van een medisch aanvaarde methode van anticonceptie en ermee instemmen het gebruik ervan tijdens het onderzoek voort te zetten of chirurgisch te worden gesteriliseerd (bijv. hysterectomie of afbinden van de eileiders) en mannen moeten ermee instemmen om barrièremethodes voor anticonceptie te gebruiken tijdens de studie. WOCBP moet ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
   3. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screening en een negatieve urinezwangerschapstest binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (cohorten 1-4); proefpersonen in cohort 5 moeten een negatieve urine-zwangerschapstest hebben bij screening en baseline. Niet-vruchtbaar wordt gedefinieerd als meer dan een jaar postmenopauzaal of chirurgisch gesteriliseerd.

Uitsluitingscriteria:

1. Target ziekte-uitzonderingen

   A. Patiënten met CZS-metastasen met de volgende uitzonderingen:

   • Onbehandelde CZS-metastasen van de patiënt met 4 of minder ziekteplaatsen, waarbij geen enkele plaats groter is dan 20 mm, komen in aanmerking als ze asymptomatisch zijn en in geen enkele dosis steroïden nodig hebben. Patiënten met asymptomatische CZS-metastasen kunnen vóór of tijdens de proefbehandeling worden behandeld met radiochirurgie zonder vertragingen in de behandeling.
   • Patiënten met behandelde, symptomatische CZS-metastasen komen in aanmerking als ze neurologisch zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde (behalve voor resterende tekenen of symptomen die verband houden met de CZS-behandeling) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan registratie EN ofwel zonder corticosteroïden, ofwel met een stabiele of afnemende dosis van ≤ 10 mg prednison per dag (of equivalent).
   • Patiënten die zich inschrijven in cohort 5

2. Medische geschiedenis en gelijktijdige ziekten

   1. New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen, oncontroleerbare supraventriculaire aritmieën, een voorgeschiedenis van ventriculaire aritmie of andere klinische tekenen van ernstige hartdisfunctie
   2. Symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris of myocardinfarct binnen 6 maanden na inschrijving
   3. Bekende auto-immuunziekte die actieve behandeling vereist. Proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na inschrijving vereist, zijn uitgesloten. Geïnhaleerde of topische steroïden, en bijniervervangende steroïddoses < 10 mg prednison-equivalent per dag, zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte
   4. Geschiedenis van interstitiële longziekte en/of immuungemedieerde pneumonitis.
   5. Bekend hiv-positief
   6. Actieve systemische infectie die parenterale antibiotische therapie vereist
   7. Positieve hepatitis C-serologie of actieve hepatitis B-infectie
   8. Elke aanhoudende toxiciteit van eerdere antikankerbehandeling die, naar het oordeel van de onderzoeker, de onderzoeksbehandeling kan verstoren. Alle toxiciteiten die worden toegeschreven aan eerdere antikankertherapie anders dan alopecia en vermoeidheid moeten voorafgaand aan inschrijving zijn opgelost tot graad 1 (NCI CTCAE versie 4) of baseline. In aanmerking komende patiënten mogen niet meer dan 10 mg prednison per dag (of equivalente dosis) nodig hebben.
   9. Eerdere maligniteiten (behalve niet-melanome huidkanker, in situ blaaskanker, in situ maag- of in situ colonkanker, in situ baarmoederhalskanker/dysplasie of mammacarcinoom in situ) tenzij een volledige remissie werd bereikt ten minste 1 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en er is geen aanvullende therapie vereist of zal naar verwachting nodig zijn tijdens de onderzoeksperiode. Deze uitsluiting geldt niet voor patiënten die zich inschrijven in cohort 5.
   10. Geen andere ziekte die naar de mening van de onderzoeker de proefpersoon zou uitsluiten van deelname aan het onderzoek

3. Verboden behandelingen en/of beperkte therapieën

   1. Patiënten bij wie behandeling met PD-1/PD-L1 checkpoint-remmer gecontra-indiceerd is
   2. Patiënten die in de afgelopen 3 maanden een ander onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen. Dit uitsluitingscriterium is niet van toepassing op patiënten die zich inschrijven in cohort 5.
4. Geslacht en reproductieve status Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven