QUILT-3.055: En studie av kombinationsimmunterapier hos patienter som tidigare har fått behandling med immunkontrollpunktshämmare

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat skriftligt informerat samtycke

   • Frivilligt skriftligt informerat samtycke och HIPAA-auktorisering och samtycker till att följa alla protokollspecificerade procedurer och uppföljningsutvärderingar

2. Målgrupp

   1. Kohort 1 kommer att registrera patienter som har utredarbedömd sjukdomsprogression på eller efter behandling med engångshämmare efter att ha upplevt ett initialt svar (dvs. utredarbedömd CR eller PR) medan de tar kontrollpunktshämmare. Patienter kommer att registreras i distinkta kohorter (1a-1k) baserat på cancertyp.

      Patienter måste ha behandlats med checkpoint-hämmare efter att ha fortskridit med SoC-terapi för sin sjukdom, enligt FDA-indikationen nedan:

      • 1a - För metastatisk skivepitelvävnad eller icke skivepitelcancer med progression på eller efter nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab måste initial SoC-behandling ha varit för sjukdom med progression på eller efter en tidigare platinadubbelbaserad kemoterapiregim. Patienter med EGFR- eller ALK-genomiska tumöravvikelser bör ha haft sjukdomsprogression på FDA-godkänd riktad terapi för dessa avvikelser innan de fick checkpoint-hämmare.
      • 1b - För metastatisk SCLC med sjukdomsprogression på eller efter nivolumab eller pembrolizumab monoterapi, måste initial SoC-behandling ha varit för sjukdom med progression efter platinabaserad kemoterapi och minst en annan behandlingslinje innan kontrollpunkten erhölls.
      • 1c - Lokalt avancerat eller metastaserande urotelialt karcinom enligt följande:
      • För patienter med progression på eller efter nivolumab monoterapi måste initial SoC ha varit för sjukdom med progression på eller efter platinabaserad kemoterapi eller inom 12 månader efter neoadjuvant eller adjuvant behandling med platinabaserad kemoterapi.
      • För patienter med sjukdomsprogression på eller efter pembrolizumab kan initial SoC-terapi ha varit för lokalt avancerad eller metastatisk urotelial karcinom som inte är berättigad för cisplatininnehållande kemoterapi med PD-L1-tumöruttryck av CPS ≥ 10 (enligt FDA-godkänt test), ELLER metastaserande uroteliala karcinom inte kvalificerat för någon platinainnehållande kemoterapi oavsett PD-L1-status, ELLER lokalt avancerad eller metastaserad uroteliala karcinom med progression på eller efter platinabaserad kemoterapi eller inom 12 månader efter neoadjuvant eller adjuvant behandling med platinabaserad kemoterapi.
      • För patienter med sjukdomsprogression på eller efter atezolizumab kan initial SoC-behandling ha varit för lokalt avancerad eller metastaserad urotelial karcinom som inte är berättigad för cisplatinbaserad kemoterapi som uttrycker PD-L1 (PD-L1-färgade tumörinfiltrerande immunceller [IC] som täcker ≥ 5 % av tumörområdet, fastställt av ett FDA-godkänt test), ELLER inte kvalificerad för cisplatinbaserad kemoterapi oavsett PD-L1-status, ELLER med progression på eller efter platinabaserad kemoterapi eller inom 12 månader efter neoadjuvans eller adjuvans behandling med platinabaserad kemoterapi.
      • För patienter med sjukdomsprogression på eller efter avelumab kan initial SoC-behandling ha varit för lokalt avancerad eller metastatisk urotelial karcinom med progression på eller efter platinabaserad kemoterapi eller inom 12 månader efter neoadjuvant eller adjuvant behandling med platinabaserad kemoterapi.
      • För patienter med sjukdomsprogression på eller efter durvalumab kan initial SoC-behandling ha varit för sjukdom med progression på eller efter platinabaserad kemoterapi eller inom 12 månader efter neoadjuvant eller adjuvant behandling med platinabaserad kemoterapi.
      • 1d - Återkommande eller metastaserande HNSCC enligt följande:
      • För patienter med sjukdomsprogression på eller efter nivolumab monoterapi, måste initial SoC-behandling ha varit för sjukdom med progression på eller inom 6 månader efter en platinabaserad terapi administrerad i adjuvant, neoadjuvant, primär (ooperabel lokalt avancerad) eller metastaserande miljö.
      • För patienter med sjukdomsprogression på eller efter monoterapi med pembrolizumab måste initial SoC-behandling ha varit för sjukdom med progression på eller efter platinabaserad kemoterapi, eller efter platinabaserad kemoterapi administrerad som en del av induktion, samtidig eller adjuvant behandling.
      • 1e - För histologiskt bekräftad metastaserande MCC med progression på eller efter avelumab eller pembrolizumab måste initial SoC-terapi ha varit för sjukdom med progression på eller efter kemoterapi administrerad för fjärrmetastaserad sjukdom; ELLER återkommande lokalt avancerad eller metastaserande MCC som inte behandlats med tidigare systemisk terapi för avancerad sjukdom.
      • 1f - Metastaserande melanom enligt följande:
      • För patienter med sjukdomsprogression på eller efter nivolumab administrerat som ett läkemedel, i kombination med ipilimumab, eller i adjuvant miljö, måste initial SoC-behandling ha varit för inoperabelt eller metastaserande melanom med progression på eller efter ipilimumab-behandling, och om BRAF V600-mutation positiv, en BRAF-hämmare; ELLER BRAF V600 vildtyp opererbart eller metastaserande melanom som tidigare obehandlats i metastaserande miljö; ELLER tidigare obehandlat, ooperbart eller metastaserande melanom som inte tidigare behandlats med anti-CTLA4-antikropp; ELLER fullständigt resekerat melanom med lymfkörtelpåverkan, eller stadium IIIB/C eller stadium IV metastaserande sjukdom.
      • För patienter med sjukdomsprogression på eller efter behandling med pembrolizumab måste den initiala SoC-behandlingen ha varit för inoperabelt eller metastaserande melanom utan tidigare ipilimumab, och inte mer än 1 tidigare systemisk behandling för metastaserande sjukdom. Patienter med BRAF V600E mutationspositivt melanom behövde inte ha fått tidigare behandling med BRAF-hämmare; ELLER opererbart eller metastaserande melanom med progression, refraktär till ≥ 2 doser av ipilimumab (3 mg/kg eller högre) och, om BRAF V600 mutationspositiv, en BRAF- eller MEK-hämmare, och sjukdomsprogression inom 24 veckor efter den sista dosen av ipilimumab .
      • 1g - För avancerad RCC med progression på eller efter nivolumab monoterapi, måste initial SoC-terapi ha varit för sjukdom som utvecklats efter 1 eller 2 tidigare anti-angiogene behandlingsregimer. För medellång eller låg risk tidigare obehandlad avancerad RCC måste patienter ha progredierat på eller efter nivolumab + ipilimumab.
      • 1h - För återkommande lokalt avancerade eller metastaserande adenokarcinom i mag- eller gastroesofageal junction med progression på eller efter pembrolizumab måste initial SoC-terapi ha varit för sjukdom som fortskridit på eller efter ≥ 2 tidigare behandlingslinjer inklusive fluoropyrimidin- och platinainnehållande kemoterapi och, lämplig, HER2/neu-inriktad terapi. Tumörer måste uttrycka PD-L1 (kombinerad positiv poäng [CPS] ≥ 1), enligt ett FDA-godkänt test.
      • 1i - För återkommande eller metastaserad livmoderhalscancer med progression på eller efter pembrolizumab måste initial SoC-terapi ha varit för sjukdom som fortskrider på eller efter kemoterapi. Tumörer måste uttrycka PD-L1 (CPS ≥ 1), enligt ett FDA-godkänt test.
      • 1j - För HCC med progression på eller efter pembrolizumab måste initial SoC-behandling ha varit för sjukdom som utvecklats på eller efter sorafenib eller intolerant mot sorafenib. Patienterna måste ha haft en mätbar sjukdom och Child-Pugh klass A levernedsättning. För HCC med progression på eller efter nivolumab administrerat som ett läkemedel eller i kombination med ipilimumab, måste initial SoC-behandling ha varit för histologiskt bekräftad HCC med progression på sorafenib eller intolerant mot sorafenib, och Child-Pugh klass A.
      • 1k -Inopererbara eller metastaserande MSI-H eller dMMR solida tumörer enligt följande:
      • För patienter med progression på eller efter nivolumab administrerat som ett läkemedel eller i kombination med ipilimumab, måste initial SoC-terapi ha varit för MSI-H eller dMMR metastatisk CRC med progression på eller efter behandling med fluoropyrimidin-, oxaliplatin- och irinotecan- baserad kemoterapi.
      • För patienter med progression på eller efter pembrolizumab måste den initiala SoC-terapin ha varit för icke-opererbara eller metastaserande MSI-H eller dMMR solida tumörer med progression efter tidigare behandling och inga tillfredsställande alternativa behandlingsalternativ; ELLER opererbar eller metastaserande MSI-H eller dMMR CRC med progression efter behandling med fluoropyrimidin, oxaliplatin och irinotekan.
   2. För kohort 2, patienter med NSCLC vars tumörer har högt PD-L1-uttryck (TPS ≥ 50%) och som har utredarbedömd sjukdomsprogression på en PD-1/PD-L1-kontrollpunktshämmare efter att ha upplevt en initial utredarbedömd CR eller PR när de fick checkpoint-hämmare som singelmedel för förstahandsbehandling.
   3. För kohort 3, patienter med NSCLC som hade en initial utredarbedömd CR eller PR men som därefter fick återfall (dvs. utredarbedömd sjukdomsprogression) på underhållsbehandling med PD-1/PD-L1 checkpoint-hämmare när de initialt fick checkpoint-inhibitorbehandling i kombination med kemoterapi som förstahandsbehandling.
   4. För kohort 4, patienter med NSCLC, HNSCC, RCC eller uroteliala karcinom som för närvarande får behandling med PD-1/PD-L1 checkpoint-hämmare och som har utredarbedömd sjukdomsprogression efter att ha upplevt SD i minst 6 månader under sin tidigare behandling med PD -1/PD-L1 kontrollpunktshämmarebehandling.
   5. För kohort 5, patienter som har upplevt sjukdomsprogression genom utredares bedömning per irRECIST medan de fått behandling i kohorter 1-4.
   6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
   7. Mätbar sjukdom med CT eller MRI, enligt definitionen av RECIST 1.1, förutom kohort 5, där icke-mätbar sjukdom också är tillåten
   8. Behandling under minst 3 månader (kohort 1-3) eller minst 6 månader (kohort 4) med checkpoint-hämmare och utredarbedömd CR eller PR (endast för kohorter 1-3) eller SD (endast för kohort 4) och ≤ 6 veckors behandlingsavbrott (kohorter 1-4) omedelbart före studieinskrivning; behandling i kohort 5 ska ske inom 1 år efter utsättning från kohort 1-4.
   9. Patienter med genomiska tumöravvikelser bör ha fått tidigare behandling med en FDA-godkänd riktad behandling (om tillgänglig)

   10. Tillräcklig organsystemfunktion inom 14 dagar efter baslinjen:

       • ANC ≥ 1500 celler/µL (≥1,5 x 10^9 celler/L)
       • Blodplättar ≥ 100 000 celler/µL (≥ 100 x 10^9 celler/L)
       • Hemoglobin > 8 g/dL
       • Totalt bilirubin < 1,0 x ULN
       • AST < 1,5 x ULN
       • ALT < 1,5 x ULN
       • eGFR > 45 ml/min

3. Ålder och reproduktiv status

   1. Män och kvinnor, ≥ 18 år
   2. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste följa en medicinskt accepterad preventivmetod upp till 28 dagar före screening och samtycka till att fortsätta använda den under studien eller steriliseras kirurgiskt (t.ex. hysterektomi eller tubal ligering) och män måste acceptera att använda barriärmetoder för preventivmedel under studierna. WOCBP måste gå med på att använda effektiv preventivmedel under behandlingen och i minst 5 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.
   3. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest under screening och ett negativt uringraviditetstest inom 24 timmar före den första dosen av studiebehandlingen (kohorter 1-4); försökspersoner i kohort 5 måste ha ett negativt uringraviditetstest vid screening och baseline. Icke barnafödande definieras som mer än ett år postmenopausalt eller kirurgiskt steriliserat.

Exklusions kriterier:

1. Undantag för målsjukdomar

   a. Patienter med CNS-metastaser med följande undantag:

   • Obehandlade patienters CNS-metastaser med 4 eller färre sjukdomsställen, utan en enda plats större än 20 mm, är berättigade om de är asymtomatiska och inte kräver steroider i någon dos. Patienter med asymtomatiska CNS-metastaser kan behandlas med strålkirurgi före eller under behandling på försök utan behandlingsförseningar.
   • Patienter med behandlade, symtomatiska CNS-metastaser är kvalificerade om de neurologiskt återgår till baslinjen (förutom kvarvarande tecken eller symtom relaterade till CNS-behandlingen) i minst 2 veckor före registrering OCH antingen utan kortikosteroider eller på en stabil eller minskande dos av ≤ 10 mg dagligen prednison (eller motsvarande).
   • Patienter som registrerar sig i kohort 5

2. Medicinsk historia och samtidiga sjukdomar

   1. New York Heart Association (NYHA) Klass III eller IV hjärtsvikt, okontrollerbara supraventrikulära arytmier, någon historia av en ventrikulär arytmi eller andra kliniska tecken på allvarlig hjärtdysfunktion
   2. Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter inskrivning
   3. Känd autoimmun sjukdom som kräver aktiv behandling. Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter inskrivningen är uteslutna. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser < 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom
   4. Historik av interstitiell lungsjukdom och/eller immunförmedlad pneumonit.
   5. Känd HIV-positiv
   6. Aktiv systemisk infektion som kräver parenteral antibiotikabehandling
   7. Positiv hepatit C-serologi eller aktiv hepatit B-infektion
   8. Eventuell pågående toxicitet från tidigare anticancerbehandling som, enligt utredarens bedömning, kan störa studiebehandlingen. Alla toxiciteter som tillskrivs tidigare anti-cancerterapi förutom alopeci och trötthet måste lösas till grad 1 (NCI CTCAE version 4) eller baslinjen före inskrivning. Berättigade patienter får inte behöva mer än 10 mg/dag prednison (eller motsvarande dos).
   9. Tidigare maligniteter (förutom icke-melanom hudcancer, in situ blåscancer, in situ gastrisk eller in situ koloncancer, in situ livmoderhalscancer/dysplasi eller bröstcancer in situ) såvida inte en fullständig remission uppnåddes minst 1 år före studiestart och ingen ytterligare terapi krävs eller förväntas krävas under studieperioden. Detta undantag gäller inte patienter som skrivs in i kohort 5.
   10. Ingen annan sjukdom som enligt utredarens uppfattning skulle utesluta försökspersonen från att delta i studien

3. Förbjudna behandlingar och/eller begränsade terapier

   1. Patienter där behandling med PD-1/PD-L1 checkpoint-hämmare är kontraindicerad
   2. Patienter som har fått ett annat prövningsmedel inom de senaste 3 månaderna. Dessa uteslutningskriterier gäller inte för patienter som registrerar sig i kohort 5.
4. Sex och reproduktiv status a. Kvinnor som är gravida eller ammar