QUILT-3.055: Исследование комбинированной иммунотерапии у пациентов, ранее получавших лечение ингибиторами иммунных контрольных точек

Критерии включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие

   • Добровольное письменное информированное согласие и разрешение HIPAA, а также согласие соблюдать все указанные в протоколе процедуры и последующие оценки.

2. Целевая аудитория

   1. В когорту 1 будут включены пациенты, у которых прогрессирование заболевания по оценке исследователя во время или после терапии ингибиторами контрольных точек с одним агентом после получения первоначального ответа (т. е. CR или PR по оценке исследователя) на фоне терапии ингибиторами контрольных точек. Пациенты будут включены в отдельные когорты (1a-1k) в зависимости от типа рака.

      Пациенты должны были получать терапию ингибиторами контрольных точек после прогрессирования терапии SoC по поводу их заболевания в соответствии с указаниями FDA, подробно описанными ниже:

      • 1a — При метастатическом плоскоклеточном или неплоскоклеточном НМРЛ с прогрессированием на фоне или после применения ниволумаба, пембролизумаба или атезолизумаба начальная терапия SoC должна проводиться для лечения заболевания с прогрессированием на фоне или после одного предшествующего режима химиотерапии на основе дублетов платины. У пациентов с геномными опухолевыми аберрациями EGFR или ALK должно было наблюдаться прогрессирование заболевания на одобренной FDA таргетной терапии этих аберраций до получения ингибитора контрольных точек.
      • 1b - Для метастатического SCLC с прогрессированием заболевания на фоне или после монотерапии ниволумабом или пембролизумабом начальное лечение SoC должно было проводиться для заболевания с прогрессированием после химиотерапии на основе платины и, по крайней мере, одной другой линии терапии до получения контрольной точки.
      • 1c - Местно-распространенная или метастатическая уротелиальная карцинома, как показано ниже:
      • Для пациентов с прогрессированием на фоне или после монотерапии ниволумабом первоначальный SoC должен был относиться к заболеванию с прогрессированием на фоне или после химиотерапии на основе платины или в течение 12 месяцев неоадъювантного или адъювантного лечения химиотерапией на основе платины.
      • Для пациентов с прогрессированием заболевания на фоне пембролизумаба или после него первоначальная терапия SoC могла проводиться по поводу местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномы, не подходящей для химиотерапии, содержащей цисплатин, с экспрессией опухоли PD-L1 CPS ≥ 10 (по данным теста, одобренного FDA), ИЛИ метастатическая уротелиальная карцинома, не подходящая для какой-либо платиносодержащей химиотерапии независимо от статуса PD-L1, ИЛИ местнораспространенная или метастатическая уротелиальная карцинома с прогрессированием во время или после химиотерапии на основе платины или в течение 12 месяцев неоадъювантного или адъювантного лечения химиотерапией на основе платины.
      • Для пациентов с прогрессированием заболевания на фоне атезолизумаба или после него начальная терапия SoC могла проводиться по поводу местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномы, не подходящей для химиотерапии на основе цисплатина, которая экспрессирует PD-L1 (окрашенные PD-L1 инфильтрирующие опухоль иммунные клетки [IC], покрывающие ≥ 5% площади опухоли, как определено тестом, одобренным FDA), ИЛИ не подходит для химиотерапии на основе цисплатина независимо от статуса PD-L1, ИЛИ с прогрессированием на фоне или после химиотерапии на основе платины или в течение 12 месяцев неоадъювантной или адъювантной терапии лечение химиотерапией на основе препаратов платины.
      • Для пациентов с прогрессированием заболевания на фоне или после применения авелумаба первоначальная терапия SoC могла быть направлена ​​на местно-распространенную или метастатическую уротелиальную карциному с прогрессированием на фоне или после химиотерапии на основе платины или в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной терапии химиотерапией на основе платины.
      • У пациентов с прогрессированием заболевания на фоне приема дурвалумаба или после него первоначальная терапия SoC могла проводиться для лечения заболевания с прогрессированием заболевания на фоне или после химиотерапии на основе препаратов платины или в течение 12 месяцев неоадъювантного или адъювантного лечения химиотерапией на основе препаратов платины.
      • 1d — Рецидивирующий или метастатический HNSCC следующим образом:
      • Для пациентов с прогрессированием заболевания на фоне монотерапии ниволумабом или после нее начальное лечение SoC должно проводиться по поводу заболевания с прогрессированием заболевания на фоне терапии препаратами платины или в течение 6 месяцев после нее в адъювантной, неоадъювантной, первичной (нерезектабельной местнораспространенной) или метастатической терапии.
      • Для пациентов с прогрессированием заболевания на фоне монотерапии пембролизумабом или после нее начальное лечение SoC должно проводиться по поводу заболевания с прогрессированием заболевания на фоне или после химиотерапии на основе платины или после химиотерапии на основе платины, проводимой в рамках индукционной, одновременной или адъювантной терапии.
      • 1e — для гистологически подтвержденного метастатического MCC с прогрессированием на фоне или после применения авелумаба или пембролизумаба начальная терапия SoC должна проводиться для заболевания с прогрессированием на фоне химиотерапии или после нее по поводу отдаленного метастатического заболевания; ИЛИ рецидивирующий местно-распространенный или метастатический MCC, не леченный предшествующей системной терапией по поводу распространенного заболевания.
      • 1f - Метастатическая меланома выглядит следующим образом:
      • Для пациентов с прогрессированием заболевания во время или после приема ниволумаба в виде монотерапии, в комбинации с ипилимумабом или в качестве адъювантной терапии начальное лечение SoC должно быть направлено на лечение нерезектабельной или метастатической меланомы с прогрессированием во время или после лечения ипилимумабом, а также при наличии мутации BRAF V600. положительный, ингибитор BRAF; ИЛИ нерезектабельная или метастатическая меланома дикого типа BRAF V600, ранее не подвергавшаяся лечению в условиях метастазирования; ИЛИ ранее нелеченная, нерезектабельная или метастатическая меланома, ранее не леченная антителом против CTLA4; ИЛИ полностью резецированная меланома с поражением лимфатических узлов или стадия IIIB/C или метастатическая стадия IV.
      • Для пациентов с прогрессированием заболевания во время или после терапии пембролизумабом начальное лечение SoC должно проводиться по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы без предшествующего лечения ипилимумабом и не более 1 предшествующего системного лечения по поводу метастатического заболевания. Пациенты с меланомой с положительной мутацией BRAF V600E не должны были получать предшествующую терапию ингибитором BRAF; ИЛИ неоперабельная или метастатическая меланома с прогрессированием, рефрактерная к ≥ 2 дозам ипилимумаба (3 мг/кг или выше) и, если мутация BRAF V600 положительная, к ингибиторам BRAF или MEK, и прогрессирование заболевания в течение 24 недель после последней дозы ипилимумаба .
      • 1 г — при распространенном ПКР с прогрессированием на фоне монотерапии ниволумабом или после нее начальная терапия СН должна проводиться при заболевании, которое прогрессировало после 1 или 2 предшествующих схем антиангиогенной терапии. При ранее нелеченном распространенном ПКР со средним или низким риском у пациентов должно быть прогрессирование на фоне терапии ниволумабом + ипилимумабом или после нее.
      • 1h — При рецидивирующей местно-распространенной или метастатической аденокарциноме желудка или желудочно-пищеводного перехода с прогрессированием на фоне или после применения пембролизумаба начальная терапия SoC должна проводиться по поводу заболевания, которое прогрессировало на фоне или после ≥ 2 предшествующих линий терапии, включая фторпиримидин- и платиносодержащую химиотерапию, и, если адекватная HER2/neu-таргетная терапия. Опухоли должны экспрессировать PD-L1 (комбинированная положительная оценка [CPS] ≥ 1), что определяется тестом, одобренным FDA.
      • 1i — При рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки с прогрессированием на фоне или после применения пембролизумаба начальная терапия SoC должна проводиться для лечения заболевания, которое прогрессировало на фоне химиотерапии или после нее. Опухоли должны экспрессировать PD-L1 (CPS ≥ 1), что определяется тестом, одобренным FDA.
      • 1j — При ГЦК с прогрессированием на фоне или после применения пембролизумаба начальное лечение SoC должно было проводиться по поводу заболевания, которое прогрессировало на фоне сорафениба или после него, или при непереносимости сорафениба. Пациенты должны иметь измеримое заболевание и нарушение функции печени класса А по Чайлд-Пью. При ГЦР с прогрессированием на фоне или после применения ниволумаба в качестве монотерапии или в комбинации с ипилимумабом начальное лечение СО должно быть направлено на гистологически подтвержденный ГЦР с прогрессированием на сорафенибе или непереносимостью сорафениба и классом А по Чайлд-Пью.
      • 1k - Неоперабельные или метастатические солидные опухоли MSI-H или dMMR, как указано ниже:
      • Для пациентов с прогрессированием на фоне или после применения ниволумаба в качестве монотерапии или в комбинации с ипилимумабом начальная терапия SoC должна быть направлена ​​на метастатический CRC MSI-H или dMMR с прогрессированием на фоне или после лечения фторпиримидином, оксалиплатином и иринотеканом. на основе химиотерапии.
      • Для пациентов с прогрессированием на фоне пембролизумаба или после него первоначальная терапия SoC должна проводиться по поводу нерезектабельных или метастатических солидных опухолей MSI-H или dMMR с прогрессированием после предшествующего лечения и отсутствием удовлетворительных альтернативных вариантов лечения; ИЛИ неоперабельный или метастатический КРР MSI-H или dMMR с прогрессированием после лечения фторпиримидином, оксалиплатином и иринотеканом.
   2. Для когорты 2, пациенты с НМРЛ, опухоли которых имеют высокую экспрессию PD-L1 (TPS ≥ 50%) и у которых прогрессирование заболевания по оценке исследователя на ингибиторе контрольной точки PD-1/PD-L1 после первоначального CR или PR по оценке исследователя когда они получали ингибитор контрольной точки в качестве монотерапии для лечения первой линии.
   3. Для когорты 3 пациенты с НМРЛ, у которых была первоначальная CR или PR по оценке исследователя, но впоследствии возник рецидив (т. е. прогрессирование заболевания по оценке исследователя) на поддерживающей терапии ингибиторами контрольных точек PD-1/PD-L1, когда они первоначально получали терапию ингибиторами контрольных точек в комбинации с химиотерапией в качестве лечения первой линии.
   4. Для когорты 4 пациенты с НМРЛ, ГРПШ, ПКР или уротелиальной карциномой, которые в настоящее время получают терапию ингибиторами контрольных точек PD-1/PD-L1 и имеют прогрессирование заболевания, по оценке исследователя, после перенесенной ДС в течение не менее 6 месяцев во время предыдущего лечения ПД. Терапия ингибитором контрольной точки -1/PD-L1.
   5. Для когорты 5 — пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания по оценке исследователя в соответствии с irRECIST во время лечения в когортах 1–4.
   6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
   7. Болезнь, поддающаяся измерению с помощью КТ или МРТ, как определено в RECIST 1.1, за исключением когорты 5, где также допускается заболевание, не поддающееся измерению
   8. Лечение в течение не менее 3 месяцев (когорта 1-3) или не менее 6 месяцев (когорта 4) ингибитором контрольной точки и CR или PR по оценке исследователя (только для когорт 1-3) или SD (только для когорты 4) и ≤ 6 недели перерыва в лечении (группы 1-4) непосредственно перед включением в исследование; лечение в когорте 5 должно происходить в течение 1 года после прекращения лечения в когортах 1-4.
   9. Пациенты с геномными опухолевыми аберрациями должны пройти предварительное лечение таргетной терапией, одобренной FDA (если доступно).

   10. Адекватная функция системы органов в течение 14 дней после исходного уровня:

       • ANC ≥ 1500 клеток/мкл (≥1,5 x 10^9 клеток/л)
       • Тромбоциты ≥ 100 000 клеток/мкл (≥100 x 10^9 клеток/л)
       • Гемоглобин > 8 г/дл
       • Общий билирубин < 1,0 x ВГН
       • АСТ < 1,5 х ВГН
       • АЛТ < 1,5 х ВГН
       • рСКФ > 45 мл/мин

3. Возраст и репродуктивный статус

   1. Мужчины и женщины, ≥ 18 лет
   2. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны придерживаться принятого с медицинской точки зрения метода контроля рождаемости не позднее, чем за 28 дней до скрининга, и согласиться продолжить его использование во время исследования или пройти хирургическую стерилизацию (например, гистерэктомию или перевязку маточных труб), а мужчины должны дать согласие использовать барьерные методы контрацепции во время учебы. WOCBP должен дать согласие на использование эффективных методов контрацепции во время лечения и в течение как минимум 5 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
   3. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке во время скрининга и отрицательный тест мочи на беременность в течение 24 часов до первой дозы исследуемого препарата (группы 1-4); субъекты в когорте 5 должны иметь отрицательный тест мочи на беременность при скрининге и исходном уровне. Недетородным считается состояние в постменопаузе более одного года или хирургическая стерилизация.

Критерий исключения:

1. Исключения целевых заболеваний

   а. Пациенты с метастазами в ЦНС, за следующими исключениями:

   • Пациенты с нелечеными метастазами в ЦНС с 4 или менее участками заболевания, ни один из которых не превышает 20 мм, подходят, если они бессимптомны и не требуют стероидов в любой дозе. Пациентов с бессимптомными метастазами в ЦНС можно лечить с помощью радиохирургии до или во время терапии в рамках исследования без задержек в лечении.
   • Пациенты с пролеченными симптоматическими метастазами в ЦНС имеют право на участие, если они неврологически вернулись к исходному уровню (за исключением остаточных признаков или симптомов, связанных с лечением ЦНС) по крайней мере за 2 недели до регистрации И либо от кортикостероидов, либо от стабильной или уменьшающейся дозы ≤ 10 мг преднизолона в сутки (или эквивалент).
   • Пациенты, включенные в когорту 5

2. История болезни и сопутствующие заболевания

   1. Сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемые суправентрикулярные аритмии, любая история желудочковой аритмии или другие клинические признаки тяжелой сердечной дисфункции
   2. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после включения в исследование
   3. Известное аутоиммунное заболевание, требующее активного лечения. Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после включения, исключаются. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов для замены надпочечников < 10 мг в день, эквивалентные преднизолону.
   4. История интерстициального заболевания легких и/или иммуноопосредованного пневмонита.
   5. Известный ВИЧ-положительный
   6. Активная системная инфекция, требующая парентеральной антибактериальной терапии.
   7. Положительная серология гепатита С или активная инфекция гепатита В
   8. Любая продолжающаяся токсичность предшествующего противоракового лечения, которая, по мнению исследователя, может мешать исследуемому лечению. Все проявления токсичности, связанные с предшествующей противораковой терапией, кроме алопеции и утомляемости, должны пройти до степени 1 (NCI CTCAE, версия 4) или исходного уровня до включения в исследование. Подходящим пациентам не должно требоваться более 10 мг/день преднизолона (или эквивалентной дозы).
   9. Злокачественные новообразования в анамнезе (за исключением немеланомного рака кожи, рака мочевого пузыря in situ, рака желудка in situ или рака толстой кишки in situ, рака шейки матки in situ/дисплазии или карциномы молочной железы in situ), если полная ремиссия не была достигнута по крайней мере за 1 год до включения в исследование. и никакой дополнительной терапии не требуется или не ожидается в течение периода исследования. Это исключение не распространяется на пациентов, включенных в когорту 5.
   10. Отсутствие других заболеваний, которые, по мнению исследователя, исключали бы испытуемого из участия в исследовании.

3. Запрещенные методы лечения и/или ограниченные методы лечения

   1. Пациенты, которым противопоказано лечение ингибитором контрольной точки PD-1/PD-L1.
   2. Пациенты, которые получали другой исследуемый агент в течение предыдущих 3 месяцев. Этот критерий исключения не применяется к пациентам, включенным в когорту 5.
4. Половой и репродуктивный статус а. Женщины, которые беременны или кормят грудью