QUILT-3.055: uno studio sulle immunoterapie combinate in pazienti che hanno ricevuto in precedenza un trattamento con inibitori del checkpoint immunitario

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato

   • Consenso informato scritto volontario e autorizzazione HIPAA e accetta di rispettare tutte le procedure specificate dal protocollo e le valutazioni di follow-up

2. Popolazione obiettivo

   1. La coorte 1 arruolerà pazienti che hanno una progressione della malattia valutata dallo sperimentatore durante o dopo la terapia con inibitori del checkpoint a singolo agente dopo aver sperimentato una risposta iniziale (cioè, CR o PR valutata dallo sperimentatore) durante l'assunzione della terapia con inibitori del checkpoint. I pazienti saranno arruolati in coorti distinte (1a-1k) in base al tipo di cancro.

      I pazienti devono essere stati trattati con terapia con inibitori del checkpoint dopo essere passati alla terapia SoC per la loro malattia, come da indicazione della FDA dettagliata di seguito:

      • 1a - Per il NSCLC metastatico squamoso o non squamoso con progressione durante o dopo nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab, la terapia SoC iniziale deve essere stata per la malattia con progressione durante o dopo un precedente regime chemioterapico a base di doppietta di platino. I pazienti con aberrazioni tumorali genomiche EGFR o ALK dovrebbero aver avuto una progressione della malattia con una terapia mirata approvata dalla FDA per queste aberrazioni prima di ricevere l'inibitore del checkpoint.
      • 1b - Per il SCLC metastatico con progressione della malattia durante o dopo la monoterapia con nivolumab o pembrolizumab, il trattamento SoC iniziale deve essere stato per la malattia con progressione dopo chemioterapia a base di platino e almeno un'altra linea di terapia prima di ricevere il checkpoint.
      • 1c - Carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico come segue:
      • Per i pazienti con progressione durante o dopo nivolumab in monoterapia, il SoC iniziale deve essere stato per malattia con progressione durante o dopo chemioterapia a base di platino o entro 12 mesi dal trattamento neoadiuvante o adiuvante con chemioterapia a base di platino.
      • Per i pazienti con progressione della malattia durante o dopo pembrolizumab, la terapia SoC iniziale potrebbe essere stata per carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico non idoneo alla chemioterapia contenente cisplatino con espressione tumorale PD-L1 di CPS ≥ 10 (come determinato dal test approvato dalla FDA), OPPURE carcinoma uroteliale metastatico non idoneo per qualsiasi chemioterapia contenente platino indipendentemente dallo stato PD-L1, OPPURE carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico con progressione durante o dopo chemioterapia a base di platino o entro 12 mesi dal trattamento neoadiuvante o adiuvante con chemioterapia a base di platino.
      • Per i pazienti con progressione della malattia durante o dopo atezolizumab, la terapia SoC iniziale potrebbe essere stata per il carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico non eleggibile per la chemioterapia a base di cisplatino che esprime PD-L1 (cellule immunitarie infiltranti il ​​tumore colorate con PD-L1 [IC] che coprono ≥ 5% dell'area del tumore, come determinato da un test approvato dalla FDA), OPPURE non eleggibile per la chemioterapia a base di cisplatino indipendentemente dallo stato PD-L1, OPPURE con progressione durante o dopo chemioterapia a base di platino o entro 12 mesi da neoadiuvante o adiuvante trattamento con chemioterapia a base di platino.
      • Per i pazienti con progressione della malattia durante o dopo avelumab, la terapia SoC iniziale può essere stata per carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico con progressione durante o dopo chemioterapia a base di platino o entro 12 mesi dal trattamento neoadiuvante o adiuvante con chemioterapia a base di platino.
      • Per i pazienti con progressione della malattia durante o dopo durvalumab, la terapia SoC iniziale può essere stata per la malattia con progressione durante o dopo chemioterapia a base di platino o entro 12 mesi dal trattamento neoadiuvante o adiuvante con chemioterapia a base di platino.
      • 1d - HNSCC ricorrente o metastatico come segue:
      • Per i pazienti con progressione della malattia durante o dopo la monoterapia con nivolumab, il trattamento SoC iniziale deve essere stato per la malattia con progressione durante o entro 6 mesi da una terapia a base di platino somministrata nel setting adiuvante, neoadiuvante, primario (localmente avanzato non resecabile) o metastatico.
      • Per i pazienti con progressione della malattia durante o dopo la monoterapia con pembrolizumab, il trattamento SoC iniziale deve essere stato per la malattia con progressione durante o dopo chemioterapia a base di platino o dopo chemioterapia a base di platino somministrata come parte della terapia di induzione, concomitante o adiuvante.
      • 1e - Per MCC metastatico confermato istologicamente con progressione durante o dopo avelumab o pembrolizumab, la terapia SoC iniziale deve essere stata per malattia con progressione durante o dopo chemioterapia somministrata per malattia metastatica a distanza; OPPURE MCC localmente avanzato o metastatico ricorrente non trattato con precedente terapia sistemica per malattia avanzata.
      • 1f - Melanoma metastatico come segue:
      • Per i pazienti con progressione della malattia durante o dopo la somministrazione di nivolumab come agente singolo, in combinazione con ipilimumab o nel setting adiuvante, il trattamento SoC iniziale deve essere stato per il melanoma non resecabile o metastatico con progressione durante o dopo il trattamento con ipilimumab e se la mutazione BRAF V600 positivo, un inibitore BRAF; O melanoma BRAF V600 wild-type non resecabile o metastatico precedentemente non trattato nel setting metastatico; O melanoma precedentemente non trattato, non resecabile o metastatico non precedentemente trattato con anticorpi anti-CTLA4; OPPURE melanoma completamente asportato con interessamento linfonodale, o malattia metastatica in stadio IIIB/C o stadio IV.
      • Per i pazienti con progressione della malattia durante o dopo la terapia con pembrolizumab, il trattamento SoC iniziale deve essere stato per il melanoma non resecabile o metastatico senza ipilimumab precedente e non più di 1 trattamento sistemico precedente per la malattia metastatica. I pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAF V600E non dovevano aver ricevuto una precedente terapia con inibitori BRAF; OPPURE melanoma non resecabile o metastatico con progressione, refrattario a ≥ 2 dosi di ipilimumab (3 mg/kg o superiore) e, se mutazione BRAF V600 positiva, un inibitore di BRAF o MEK e progressione della malattia entro 24 settimane dopo l'ultima dose di ipilimumab .
      • 1g - Per RCC avanzato con progressione durante o dopo nivolumab in monoterapia, la terapia SoC iniziale deve essere stata per la malattia che è progredita dopo 1 o 2 precedenti regimi terapeutici anti-angiogenici. Per RCC avanzato non trattato in precedenza a rischio intermedio o basso, i pazienti devono essere progrediti durante o dopo nivolumab + ipilimumab.
      • 1h - Per l'adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea ricorrente localmente avanzato o metastatico con progressione durante o dopo pembrolizumab, la terapia SoC iniziale deve essere stata per la malattia che è progredita durante o dopo ≥ 2 precedenti linee di terapia inclusa la chemioterapia contenente fluoropirimidine e platino e, se terapia appropriata, mirata a HER2/neu. I tumori devono esprimere PD-L1 (punteggio positivo combinato [CPS] ≥ 1), come determinato da un test approvato dalla FDA.
      • 1i - Per il carcinoma cervicale ricorrente o metastatico con progressione durante o dopo pembrolizumab, la terapia SoC iniziale deve essere stata per la malattia che è progredita durante o dopo la chemioterapia. I tumori devono esprimere PD-L1 (CPS ≥ 1), come determinato da un test approvato dalla FDA.
      • 1j - Per l'HCC con progressione durante o dopo pembrolizumab, il trattamento SoC iniziale deve essere stato per la malattia che è progredita durante o dopo sorafenib o intollerante a sorafenib. I pazienti devono aver avuto una malattia misurabile e compromissione epatica di classe Child-Pugh A. Per l'HCC con progressione durante o dopo nivolumab somministrato come agente singolo o in combinazione con ipilimumab, il trattamento SoC iniziale deve essere stato per l'HCC confermato istologicamente con progressione con sorafenib o intollerante a sorafenib e classe Child-Pugh A.
      • 1k - Tumori solidi MSI-H o dMMR non resecabili o metastatici come segue:
      • Per i pazienti con progressione durante o dopo nivolumab somministrato come agente singolo o in combinazione con ipilimumab, la terapia SoC iniziale deve essere stata per MSI-H o CRC metastatico dMMR con progressione durante o dopo il trattamento con un fluoropirimidina-, oxaliplatino- e irinotecan- a base di chemioterapia.
      • Per i pazienti con progressione durante o dopo pembrolizumab, la terapia SoC iniziale deve essere stata per tumori solidi MSI-H o dMMR non resecabili o metastatici con progressione dopo il trattamento precedente e senza opzioni terapeutiche alternative soddisfacenti; O MSI-H o dMMR CRC non resecabile o metastatico con progressione dopo trattamento con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan.
   2. Per la coorte 2, pazienti con NSCLC i cui tumori hanno un'elevata espressione di PD-L1 (TPS ≥ 50%) e che hanno una progressione della malattia valutata dallo sperimentatore con un inibitore del checkpoint PD-1/PD-L1 dopo aver sperimentato una CR o PR iniziale valutata dallo sperimentatore quando hanno ricevuto l'inibitore del checkpoint come agente singolo per il trattamento di prima linea.
   3. Per la coorte 3, pazienti con NSCLC che avevano una CR o PR iniziale valutata dallo sperimentatore ma che successivamente hanno avuto una ricaduta (cioè progressione della malattia valutata dallo sperimentatore) durante la terapia di mantenimento con inibitori del checkpoint PD-1/PD-L1 quando inizialmente hanno ricevuto la terapia con inibitori del checkpoint in combinazione con la chemioterapia come trattamento di prima linea.
   4. Per la coorte 4, pazienti con NSCLC, HNSCC, RCC o carcinoma uroteliale che stanno attualmente ricevendo una terapia con inibitori del checkpoint PD-1/PD-L1 e hanno una progressione della malattia valutata dallo sperimentatore dopo aver sperimentato DS per almeno 6 mesi durante il loro precedente trattamento con PD Terapia con inibitore del checkpoint -1/PD-L1.
   5. Per la coorte 5, pazienti che hanno manifestato progressione della malattia secondo la valutazione dello sperimentatore per irRECIST durante il trattamento nelle coorti 1-4.
   6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
   7. Malattia misurabile mediante TC o RM, come definita da RECIST 1.1, ad eccezione della Coorte 5, dove è consentita anche la malattia non misurabile
   8. Trattamento di almeno 3 mesi (coorte 1-3) o almeno 6 mesi (coorte 4) con inibitore del checkpoint e CR o PR valutati dallo sperimentatore (solo per coorti 1-3) o SD (solo per coorte 4) e ≤ 6 settimane di interruzione del trattamento (coorti 1-4) immediatamente prima dell'arruolamento nello studio; il trattamento nella coorte 5 deve avvenire entro 1 anno dall'interruzione dalle coorti 1-4.
   9. I pazienti con aberrazioni tumorali genomiche devono aver ricevuto un trattamento precedente con una terapia mirata approvata dalla FDA (se disponibile)

   10. Adeguata funzionalità del sistema d'organo entro 14 giorni dal basale:

       • ANC ≥ 1500 cellule/µL (≥1,5 x 10^9 cellule/L)
       • Piastrine ≥ 100.000 cellule/µL (≥100 x 10^9 cellule/L)
       • Emoglobina > 8 g/dL
       • Bilirubina totale < 1,0 x ULN
       • AST < 1,5 x ULN
       • ALT < 1,5 x ULN
       • eGFR > 45 ml/min

3. Età e stato riproduttivo

   1. Uomini e donne, ≥ 18 anni di età
   2. Le donne in età fertile (WOCBP) devono attenersi all'utilizzo di un metodo di controllo delle nascite accettato dal punto di vista medico fino a 28 giorni prima dello screening e accettare di continuare il suo utilizzo durante lo studio o essere sterilizzate chirurgicamente (ad esempio, isterectomia o legatura delle tube) e i maschi devono accettare utilizzare metodi barriera di controllo delle nascite durante lo studio. Il WOCBP deve accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
   3. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo durante lo screening e un test di gravidanza sulle urine negativo entro 24 ore prima della prima dose del trattamento in studio (coorti 1-4); i soggetti nella coorte 5 devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo allo screening e al basale. La non gravidanza è definita come postmenopausale da più di un anno o sterilizzata chirurgicamente.

Criteri di esclusione:

1. Eccezioni per malattie bersaglio

   UN. Pazienti con metastasi al SNC con le seguenti eccezioni:

   • Le metastasi del SNC del paziente non trattate con 4 o meno siti di malattia, senza un singolo sito più grande di 20 mm, sono ammissibili se sono asintomatiche e non richiedono steroidi a qualsiasi dose. I pazienti con metastasi asintomatiche del SNC possono essere trattati con radiochirurgia prima o durante la terapia in prova senza ritardi nel trattamento.
   • I pazienti con metastasi del SNC trattate e sintomatiche sono idonei se sono tornati neurologicamente al basale (ad eccezione di segni o sintomi residui correlati al trattamento del SNC) per almeno 2 settimane prima della registrazione E senza corticosteroidi o con una dose stabile o decrescente di ≤ 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente).
   • Pazienti arruolati nella coorte 5

2. Storia medica e malattie concomitanti

   1. Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), aritmie sopraventricolari incontrollabili, qualsiasi storia di aritmia ventricolare o altri segni clinici di grave disfunzione cardiaca
   2. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile o infarto del miocardio entro 6 mesi dall'arruolamento
   3. Malattia autoimmune nota che richiede un trattamento attivo. Sono esclusi i soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'arruolamento. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi < 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
   4. Anamnesi di malattia polmonare interstiziale e/o polmonite immuno-mediata.
   5. Si sa che è sieropositivo
   6. Infezione sistemica attiva che richiede terapia antibiotica parenterale
   7. Sierologia positiva per epatite C o infezione attiva da epatite B
   8. Qualsiasi tossicità in corso da un precedente trattamento antitumorale che, a giudizio dello sperimentatore, possa interferire con il trattamento in studio. Tutte le tossicità attribuite a precedenti terapie antitumorali diverse dall'alopecia e dall'affaticamento devono risolversi al grado 1 (NCI CTCAE versione 4) o al basale prima dell'arruolamento. I pazienti idonei non devono richiedere più di 10 mg/die di prednisone (o dose equivalente).
   9. Precedenti tumori maligni (ad eccezione dei tumori della pelle diversi dal melanoma, del carcinoma della vescica in situ, dei tumori gastrici o del colon in situ in situ, dei tumori/displasie cervicali in situ o del carcinoma mammario in situ) a meno che non sia stata ottenuta una remissione completa almeno 1 anno prima dell'ingresso nello studio e non è richiesta né si prevede che sarà necessaria alcuna terapia aggiuntiva durante il periodo di studio. Questa esclusione non si applica ai pazienti arruolati nella coorte 5.
   10. Nessun'altra malattia che, a parere dello sperimentatore, escluderebbe il soggetto dalla partecipazione allo studio

3. Trattamenti vietati e/o terapie limitate

   1. Pazienti in cui il trattamento con inibitore del checkpoint PD-1/PD-L1 è controindicato
   2. Pazienti che hanno ricevuto un altro agente sperimentale nei 3 mesi precedenti. Questo criterio di esclusione non si applica ai pazienti arruolati nella coorte 5.
4. Sesso e stato riproduttivo a. Donne in gravidanza o allattamento