L-NMMA 和 Pembrolizumab 的 Ib 期

纳入标准：

• 签署知情同意书之日年龄≥18岁的女性或男性；
• 经组织学证实的转移性黑色素瘤未接受过治疗或在易普利姆玛或 BRAF 抑制剂治疗后复发或难治（如果 BRAF 突变阳性），或经组织学证实的转移性非小细胞肺癌具有高程序性死亡配体 1 (PD-L1) 表达（肿瘤比例评分 [TPS] ≥ 50%)，无表皮生长因子受体 (EGFR) 或间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因组肿瘤畸变或经组织学证实为 PD-L1 阳性（TPS ≥1%）且已进展至或含铂治疗后（携带 EGFR/ALK 基因组畸变的 NSCLC 受试者必须接受 FDA 批准的针对这些畸变的靶向治疗）或经组织学证实的 HNSCC 在含铂化疗后复发或难以治愈，或经组织学证实的 cHL三线或更多线治疗后复发或治疗难治或经组织学证实为局部晚期或转移性尿路上皮癌不适合含铂化疗的瘤或含铂化疗后复发或难治性或经组织学证实的晚期 PD-L1 阳性宫颈癌，在化疗中或化疗后疾病进展，不适合含铂化疗化疗或在含铂化疗后复发或难以治愈或经组织学证实复发、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌 (ESCC)，其肿瘤表达 PD-L1（综合阳性评分 [CPS] ≥10） ，由 FDA 批准的测试确定，在一个或多个先前的全身治疗线后疾病进展。

OR 经组织学证实的复发性、局部晚期或转移性胃癌，在两种或多种全身治疗期间或之后出现疾病进展，包括含氟嘧啶和含铂的化疗，以及适当的 HER2/neu 靶向治疗，并且其肿瘤表达程序化死亡配体 1 (PD-L1)，由 FDA 批准的测试确定。

OR 组织学证实的肝细胞癌 (HCC)，之前接受过索拉非尼治疗。 复发性局部晚期或转移性 MCC，之前未接受过晚期疾病的全身治疗，或组织学证实的复发性、局部晚期或转移性默克尔细胞癌 (MCC)，之前未接受过晚期疾病的全身治疗，或组织学证实的晚期肾细胞癌(RCC)一线治疗。

OR 经组织学证实的转移性小细胞肺癌 (SCLC)，在含铂化疗和至少一种其他既往治疗中或之后出现疾病进展。

OR 经组织学证实的难治性原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤 (PMBCL)，在两次或多次先前的治疗后复发。

或 MSI-H 或 dMMR 不可切除或转移性癌症，在先前治疗后复发并且没有令人满意的替代治疗选择。

OR 患有不可切除或转移性肿瘤突变负荷高 (TMB-H) [≥10 个突变/兆碱基 (mut/Mb)] 实体瘤的成年患者；

• 基于实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 的可测量疾病；
• Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态为 0-2；
• 预期寿命≥6个月；
• 足够的器官功能：

中性粒细胞绝对计数≥1,500/mm3，血小板≥100,000/mm3，血红蛋白≥9 g/dL（允许输血），血清肌酐或测量或计算的肌酐清除率≤1.5 X 正常值上限 (ULN) 或≥60 mL/min肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN 的受试者，血清总胆红素 ≤ 1.5 X ULN 或直接胆红素 ≤ ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN 的受试者，丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶 ≤ 2.5 X ULN 或 ≤ 5 X ULN 对于肝病受试者转移，白蛋白 >2.5 mg/dL，国际标准化比率或凝血酶原时间 ≤1.5 X ULN，和活化部分凝血活酶时间 ≤1.5 X ULN；

• 心脏射血分数≥45%；
• 有生育能力的女性受试者在接受首剂试验治疗前 7 天内的血清妊娠（β-人绒毛膜促性腺激素）应为阴性，并且不应处于哺乳期；
• 有生育能力的女性受试者必须愿意在最后一次试验治疗后 120 天内的试验过程中使用适当的避孕方法；
• 有生育能力的男性受试者必须愿意在最后一次试验治疗剂量后的 120 天内，在试验过程中使用适当的避孕方法；
• 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意。

排除标准：

• 高血压控制不佳的病史（定义为收缩压>150 mmHg）；
• 纽约心脏协会 III 级或更严重心脏病史；
• 过去12个月内有心肌梗死、中风、室性心律失常或症状性传导异常病史；
• 先天性 QT 延长史；
• 在钾 >4.0 毫当量/L 和镁 >1.8 mg/dL 的情况下绝对校正 QT 间期 >480 毫秒；
• 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并在试验治疗首次给药后 4 周内接受研究治疗或使用研究设备；
• 同时使用与硝酸盐/亚硝酸盐相互作用的药物；
• 同时使用任何补充或替代药物；
• 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗；
• 已知的活动性结核病史（结核杆菌）；
• 对 L-NMMA、派姆单抗或其任何赋形剂过敏；
• 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体，或尚未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）；
• 在研究第 1 天之前的 4 周内曾接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或因先前服用药物而导致的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）；
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌。
• 已知有活动性中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过脑转移治疗的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 该例外不包括无论临床稳定性如何都被排除的癌性脑膜炎；
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）；
• 需要类固醇或当前肺炎的非感染性肺炎病史；
• 有需要全身治疗的活动性感染；
• 任何条件、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者参加试验的最佳利益治疗研究者的意见；
• 已知的精神或物质滥用障碍会干扰配合试验的要求；
• 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天内怀孕或哺乳，或预期在试验的预计持续时间内怀孕；
• 先前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物的治疗；
• 人类免疫缺陷病毒的已知病史；
• 已知患有活动性乙型肝炎或丙型肝炎；
• 在计划开始试验治疗后的 30 天内接种了活疫苗；
• 不愿意或不能遵守试验方案。