Fase Ib di L-NMMA e Pembrolizumab

Criterio di inclusione:

• Femmina o maschio di età ≥ 18 anni il giorno della firma del consenso informato;
• Ha un melanoma metastatico confermato istologicamente che è naïve al trattamento o è recidivato dopo o è refrattario a ipilimumab o all'inibitore di BRAF (se positivo alla mutazione BRAF), O NSCLC metastatico confermato istologicamente che ha un'espressione elevata del ligando della morte programmata 1 (PD-L1) (tumore punteggio proporzionale [TPS] ≥50%) senza aberrazioni tumorali genomiche del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) o della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) o NSCLC metastatico istologicamente confermato che sia PD-L1 positivo (TPS ≥1%) e sia progredito durante o dopo terapia contenente platino (i soggetti con NSCLC con aberrazioni genomiche EGFR/ALK devono aver ricevuto una terapia mirata approvata dalla FDA per queste aberrazioni) O HNSCC confermato istologicamente che ha avuto una recidiva dopo o è refrattario alla chemioterapia contenente platino, O cHL confermato istologicamente che ha avuto una recidiva dopo tre o più linee di terapia o è refrattario al trattamento O carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente oma che non è eleggibile per la chemioterapia contenente platino o che ha avuto una ricaduta dopo o è refrattario alla chemioterapia contenente platino O carcinoma della cervice uterina avanzato, PD-L1-positivo confermato istologicamente con progressione della malattia durante o dopo la chemioterapia che non è eleggibile per la chemioterapia contenente platino chemioterapia o che è recidivato dopo o è refrattario alla chemioterapia contenente platino OPPURE carcinoma a cellule squamose dell'esofago (ESCC) recidivante, localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente i cui tumori esprimono PD-L1 (punteggio combinato positivo [CPS] ≥10) , come determinato da un test approvato dalla FDA, con progressione della malattia dopo una o più precedenti linee di terapia sistemica.

O carcinoma gastrico recidivante, localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente, con progressione della malattia durante o dopo due o più terapie sistemiche, inclusa la chemioterapia contenente fluoropirimidina e platino e, se del caso, terapia mirata a HER2/neu, e i cui tumori esprimono una ligando della morte 1 (PD-L1), come determinato da un test approvato dalla FDA.

O carcinoma epatocellulare (HCC) confermato istologicamente che è stato precedentemente trattato con sorafenib. MCC localmente avanzato o metastatico ricorrente che non aveva ricevuto una precedente terapia sistemica per la malattia avanzata O carcinoma a cellule di Merkel (MCC) ricorrente, localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente che non aveva ricevuto una precedente terapia sistemica per la malattia avanzata O carcinoma a cellule renali avanzato confermato istologicamente (RCC) trattamento di prima linea.

O carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) metastatico confermato istologicamente con progressione della malattia durante o dopo chemioterapia a base di platino e almeno un'altra linea di terapia precedente.

OPPURE linfoma primitivo a grandi cellule B del mediastino refrattario confermato istologicamente (PMBCL), che ha avuto una recidiva dopo due o più linee di terapia precedenti.

O MSI-H o dMMR cancro non resecabile o metastatico che è recidivato dopo un trattamento precedente e non ha opzioni terapeutiche alternative soddisfacenti.

OPPURE pazienti adulti con tumore solido non resecabile o metastatico carico mutazionale elevato (TMB-H) [≥10 mutazioni/megabase (mut/Mb)];

• Malattia misurabile basata sui criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1;
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0-2;
• Aspettativa di vita ≥ 6 mesi;
• Adeguata funzione degli organi:

Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mm3, piastrine ≥100.000/mm3, emoglobina ≥9 g/dL (trasfusione consentita), creatinina sierica O clearance della creatinina misurata o calcolata ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN) O ≥60 mL/min per soggetto con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale, bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN O bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 X ULN, alanina transaminasi e aspartato transaminasi ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN per soggetti con fegato metastasi, albumina >2,5 mg/dL, rapporto internazionale normalizzato o tempo di protrombina ≤1,5 ​​X ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata ≤1,5 ​​X ULN;

• Frazione di eiezione cardiaca ≥ 45%;
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza sierica negativa (gonadotropina corionica beta-umana) entro 7 giorni prima di ricevere la prima dose del trattamento sperimentale e non devono essere in allattamento;
• Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso della sperimentazione fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale;
• I soggetti di sesso maschile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso della sperimentazione fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale;
• Disponibilità e capacità di fornire il consenso/assenso informato scritto per il processo.

Criteri di esclusione:

• Storia di ipertensione scarsamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica >150 mmHg);
• Anamnesi di malattia cardiaca di classe III o superiore secondo la New York Heart Association;
• Anamnesi di infarto del miocardio, ictus, aritmia ventricolare o anomalia della conduzione sintomatica negli ultimi 12 mesi;
• Storia di prolungamento QT congenito;
• Intervallo QT assoluto corretto >480 millisecondi in presenza di potassio >4,0 milliequivalenti/L e magnesio >1,8 mg/dL;
• Partecipa attualmente e riceve la terapia dello studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia dello studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento sperimentale;
• Uso concomitante di farmaci che interagiscono con nitrati/nitriti;
• Uso concomitante di qualsiasi medicina complementare o alternativa;
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova;
• Storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis);
• Ipersensibilità a L-NMMA, pembrolizumab o uno qualsiasi dei loro eccipienti;
• - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima;
• - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza;
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
• Ha metastasi attive note del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica;
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori);
• Storia di polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi o polmonite in corso;
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica;
• Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, allo parere del ricercatore curante;
• Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo;
• È incinta o sta allattando o prevede di concepire un bambino entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale;
• Ricevuta una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2;
• Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana;
• Ha conosciuto l'epatite attiva B o l'epatite C;
• Ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato del trattamento di prova;
• Riluttante o incapace di rispettare il protocollo di prova.