Fase Ib de L-NMMA y Pembrolizumab

Criterios de inclusión:

• Mujer o hombre de ≥ 18 años el día de la firma del consentimiento informado;
• Tiene melanoma metastásico confirmado histológicamente que no ha recibido tratamiento previo o ha recaído después o es refractario a ipilimumab o inhibidor de BRAF (si la mutación BRAF es positiva), O NSCLC metastásico confirmado histológicamente que tiene una expresión alta del ligando de muerte programada 1 (PD-L1) (tumor puntuación de proporción [TPS] ≥50 %) sin aberraciones tumorales genómicas del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o de la quinasa de linfoma anaplásico (ALK) o NSCLC metastásico confirmado histológicamente que es PD-L1 positivo (TPS ≥1 %) y ha progresado en o después de la terapia que contiene platino (los sujetos con NSCLC que albergan aberraciones genómicas EGFR/ALK deben haber recibido una terapia dirigida aprobada por la FDA para estas aberraciones) O HNSCC histológicamente confirmado que ha recaído después o es refractario a la quimioterapia que contiene platino, O cHL confirmado histológicamente que ha recaído después de tres o más líneas de terapia o es refractario al tratamiento O carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente oma que no es elegible para quimioterapia con platino o que ha recaído después o es refractario a la quimioterapia con platino O cáncer de cuello uterino positivo para PD-L1 confirmado histológicamente con progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia que no es elegible para quimioterapia con platino quimioterapia o que ha recaído después o es refractario a la quimioterapia que contiene platino O carcinoma de células escamosas del esófago (ESCC) recurrente, localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente cuyos tumores expresan PD-L1 (puntuación positiva combinada [CPS] ≥10) , según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, con progresión de la enfermedad después de una o más líneas previas de terapia sistémica.

O cáncer gástrico metastásico, localmente avanzado o recurrente confirmado histológicamente, con progresión de la enfermedad durante o después de dos o más tratamientos sistémicos, incluida la quimioterapia con fluoropirimidina y platino y, si corresponde, tratamiento dirigido contra HER2/neu, y cuyos tumores expresan ligando de muerte 1 (PD-L1), según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA.

O carcinoma hepatocelular (HCC) confirmado histológicamente que hayan sido tratados previamente con sorafenib. MCC localmente avanzado o metastásico recurrente que no había recibido tratamiento sistémico previo para su enfermedad avanzada O Carcinoma de células de Merkel (MCC) recurrente, localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente que no había recibido tratamiento sistémico previo para su enfermedad avanzada O carcinoma de células renales avanzado confirmado histológicamente (RCC) tratamiento de primera línea.

O cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) metastásico confirmado histológicamente con progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia basada en platino y al menos otra línea de terapia previa.

O linfoma de células B grandes del mediastino primario refractario confirmado histológicamente (PMBCL), que han recaído después de dos o más líneas de terapia previas.

O MSI-H o dMMR cáncer irresecable o metastásico que ha recaído después del tratamiento previo y no tiene opciones de tratamiento alternativas satisfactorias.

O pacientes adultos con tumores sólidos de carga mutacional alta (TMB-H) [≥10 mutaciones/megabase (mut/Mb)] no resecables o metastásicos;

• Enfermedad medible basada en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1;
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este de 0-2;
• Esperanza de vida ≥ 6 meses;
• Función adecuada del órgano:

Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mm3, plaquetas ≥100 000/mm3, hemoglobina ≥9 g/dl (transfusión permitida), creatinina sérica O aclaramiento de creatinina medido o calculado ≤1,5 ​​X límite superior normal (LSN) O ≥60 ml/min para sujeto con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional, bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN, alanina transaminasa y aspartato transaminasa ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN para sujetos con hígado metástasis, albúmina >2,5 mg/dl, índice internacional normalizado o tiempo de protrombina ≤1,5 ​​X ULN y tiempo de tromboplastina parcial activado ≤1,5 ​​X ULN;

• fracción de eyección cardíaca de ≥ 45%;
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo sérico negativo (gonadotropina coriónica humana beta) dentro de los 7 días anteriores a recibir la primera dosis del tratamiento de prueba y no deben estar amamantando;
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el transcurso del ensayo hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo;
• Los sujetos varones en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el transcurso del ensayo hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo;
• Dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de hipertensión mal controlada (definida como presión arterial sistólica >150 mmHg);
• Antecedentes de enfermedad cardíaca de clase III o superior de la New York Heart Association;
• Antecedentes de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, arritmia ventricular o anomalía sintomática de la conducción en los últimos 12 meses;
• Antecedentes de prolongación QT congénita;
• Intervalo QT absoluto corregido de >480 milisegundos en presencia de potasio >4,0 miliequivalentes/l y magnesio >1,8 mg/dl;
• Actualmente participando y recibiendo terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba;
• Uso concurrente de medicamentos que interactúan con nitrato/nitritos;
• Uso concurrente de cualquier medicina complementaria o alternativa;
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba;
• Antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus Tuberculosis);
• Hipersensibilidad a L-NMMA, pembrolizumab o cualquiera de sus excipientes;
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes;
• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente;
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado. metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica;
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores);
• Historia de neumonitis no infecciosa que requirió esteroides o neumonitis actual;
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica;
• Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o que no sea lo mejor para el sujeto participar, en el opinión del investigador tratante;
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio;
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir un hijo dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o de detección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo;
• Recibió terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2;
• Historia conocida del virus de la inmunodeficiencia humana;
• Tiene hepatitis B o hepatitis C activa conocida;
• Recibió una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado del tratamiento de prueba;
• No querer o no poder cumplir con el protocolo del ensayo.