Fase Ib av L-NMMA og Pembrolizumab

Inklusjonskriterier:

• Kvinne eller mann i alderen ≥ 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke;
• Har histologisk bekreftet metastatisk melanom som er behandlingsnaivt eller har fått tilbakefall etter eller er refraktær overfor ipilimumab eller BRAF-hemmer (hvis BRAF-mutasjonspositiv), ELLER histologisk bekreftet metastatisk NSCLC som har høyt programmert dødsligand 1 (PD-L1) uttrykk (tumor) proporsjonsscore [TPS] ≥50 %) uten epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) eller anaplastisk lymfomkinase (ALK) genomiske tumoravvik eller histologisk bekreftet metastatisk NSCLC som er PD-L1-positiv (TPS ≥1 %) og har utviklet seg på eller etter platinaholdig terapi (pasienter med NSCLC som inneholder EGFR/ALK genomiske aberrasjoner må ha mottatt en FDA-godkjent målrettet behandling for disse avvikene) ELLER histologisk bekreftet HNSCC som har fått tilbakefall etter eller er refraktær mot platinaholdig kjemoterapi, ELLER histologisk bekreftet cHL har fått tilbakefall etter tre eller flere behandlingslinjer eller er motstandsdyktig mot behandling ELLER histologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk urotelialt karsin oma som ikke er kvalifisert for platinaholdig kjemoterapi eller som har fått tilbakefall etter eller er refraktær mot platinaholdig kjemoterapi ELLER histologisk bekreftet avansert, PD-L1-positiv livmorhalskreft med sykdomsprogresjon på eller etter kjemoterapi som ikke er kvalifisert for platinaholdig kjemoterapi eller som har fått tilbakefall etter eller er motstandsdyktig mot platinaholdig kjemoterapi ELLER histologisk bekreftet tilbakevendende, lokalt avansert eller metastatisk plateepitelkarsinom i spiserøret (ESCC) hvis svulster uttrykker PD-L1 (Combined Positive Score [CPS] ≥10) ≥ , som bestemt av en FDA-godkjent test, med sykdomsprogresjon etter én eller flere tidligere linjer med systemisk terapi.

ELLER histologisk bekreftet tilbakevendende, lokalt avansert eller metastatisk gastrisk kreft, med sykdomsprogresjon på eller etter to eller flere systemiske terapier, inkludert fluoropyrimidin- og platinaholdig kjemoterapi og, hvis hensiktsmessig, HER2/nøy-målrettet terapi, og hvis svulster uttrykker programmert dødsligand 1 (PD-L1), som bestemt av en FDA-godkjent test.

ELLER histologisk bekreftet hepatocellulært karsinom (HCC) som tidligere har blitt behandlet med sorafenib. tilbakevendende lokalt avansert eller metastatisk MCC som ikke hadde mottatt tidligere systemisk behandling for sin avanserte sykdom ELLER histologisk bekreftet tilbakevendende, lokalt avansert eller metastatisk Merkelcellekarsinom (MCC) som ikke tidligere hadde fått systemisk behandling for sin avanserte sykdom ELLER histologisk bekreftet avansert nyrecellekarsinom (RCC) førstelinjebehandling.

ELLER histologisk bekreftet metastatisk småcellet lungekreft (SCLC) med sykdomsprogresjon på eller etter platinabasert kjemoterapi og minst én annen tidligere behandlingslinje.

ELLER histologisk bekreftet refraktært primært mediastinalt stort B-celle lymfom (PMBCL), som har fått tilbakefall etter to eller flere tidligere behandlingslinjer.

ELLER MSI-H eller dMMR ikke-opererbar eller metastatisk kreft som har fått tilbakefall etter tidligere behandling og ikke har tilfredsstillende alternative behandlingsalternativer.

ELLER voksne pasienter med ikke-opererbare eller metastatiske tumor mutasjonsbyrde-høy (TMB-H) [≥10 mutasjoner/megabase (mut/Mb)] solide svulster;

• Målbar sykdom basert på responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1;
• Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus på 0-2;
• Forventet levealder ≥ 6 måneder;
• Tilstrekkelig organfunksjon:

Absolutt nøytrofiltall ≥1 500/mm3, blodplater ≥100 000/mm3, hemoglobin ≥9 g/dL (transfusjon tillatt), serumkreatinin ELLER målt eller beregnet kreatininclearance ≤1,5 ​​X øvre normalgrense (ULN) 0 mL/min OR 0 mL/min. forsøksperson med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell ULN, serum total bilirubin ≤ 1,5 X ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN, alanintransaminase og aspartattransaminase ≤ 2,5 ULN for pasienter metastaser, albumin >2,5 mg/dL, internasjonalt normalisert forhold eller protrombintid ≤1,5 ​​X ULN, og aktivert partiell tromboplastintid ≤1,5 ​​X ULN;

• Hjerteejeksjonsfraksjon på ≥ 45 %;
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør ha en negativ serumgraviditet (beta-humant koriongonadotropin) innen 7 dager før de får den første dosen av prøvebehandlingen og bør ikke være ammende;
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av forsøket i 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen;
• Mannlige forsøkspersoner i fertil alder må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av forsøket i 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen;
• Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke til rettssaken.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med dårlig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk >150 mmHg);
• Historie om New York Heart Association klasse III eller høyere hjertesykdom;
• Anamnese med hjerteinfarkt, slag, ventrikulær arytmi eller symptomatisk ledningsavvik i løpet av de siste 12 månedene;
• Anamnese med medfødt QT-forlengelse;
• Absolutt korrigert QT-intervall på >480 millisekunder i nærvær av kalium >4,0 milliekvivalent/L og magnesium >1,8 mg/dL;
• For tiden deltar og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter den første dosen av prøvebehandlingen;
• Samtidig bruk av medisiner som interagerer med nitrat/nitritt;
• Samtidig bruk av komplementære eller alternative medisiner;
• Har en diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen;
• Kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus Tuberculosis);
• Overfølsomhet overfor L-NMMA, pembrolizumab eller noen av deres hjelpestoffer;
• Har hatt et monoklonalt antikreft mot kreft innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere;
• har hatt tidligere kjemoterapi, målrettet småmolekylær terapi eller strålebehandling innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel;
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft.
• Har kjente aktive sentralnervesystemmetastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst 4 uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet;
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler);
• Anamnese med ikke-infeksiøs lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt;
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi;
• Anamnese eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse under hele prøveperioden, eller ikke er i forsøkspersonens beste interesse for å delta, i mening fra den behandlende etterforskeren;
• Kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken;
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid innen den anslåtte varigheten av forsøket, med start med forhåndsscreening eller screeningbesøk til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen;
• Mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel;
• Kjent historie med humant immunsviktvirus;
• Har kjent aktiv hepatitt B eller hepatitt C;
• Mottok en levende vaksine innen 30 dager etter planlagt start av prøvebehandlingen;
• Uvillig eller ute av stand til å overholde prøveprotokollen.