L-NMMA és pembrolizumab Ib fázisa

Bevételi kritériumok:

• 18 évesnél idősebb nő vagy férfi a beleegyezés aláírásának napján;
• Szövettanilag igazolt metasztatikus melanómája van, amely kezelésben nem részesült, vagy ipilimumab vagy BRAF-gátló után kiújult, vagy refrakter rá (ha BRAF-mutáció-pozitív), VAGY szövettanilag igazolt metasztatikus NSCLC-je van, amely magas programozott halálligand 1 (PD-L1) expresszióval rendelkezik (tumor). aránypontszám [TPS] ≥50%) epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) vagy anaplasztikus limfóma kináz (ALK) genomiális tumor aberrációja vagy szövettanilag igazolt metasztatikus NSCLC nélkül, amely PD-L1 pozitív (TPS ≥1%) és előrehaladott vagy platinatartalmú terápia után (az EGFR/ALK genomi aberrációt hordozó NSCLC-ben szenvedő alanyoknak az FDA által jóváhagyott célzott terápiát kell kapniuk ezekre az eltérésekre) VAGY szövettanilag igazolt HNSCC, amely platinatartalmú kemoterápia után kiújult, vagy arra refrakter, cHL vagy szövettanilag megerősített három vagy több terápiasor után kiújult, vagy nem reagál a kezelésre, VAGY szövettanilag igazolt, lokálisan előrehaladott vagy áttétes uroteliális karcin olyan oma, amely nem alkalmas platinatartalmú kemoterápiára, vagy amely platinatartalmú kemoterápia után kiújult, vagy arra refrakter, VAGY szövettanilag igazolt előrehaladott, PD-L1-pozitív méhnyakrák a betegség progressziójával a kemoterápia során vagy azt követően, és nem alkalmas platinatartalmú kemoterápiára kemoterápia, vagy amely platinatartalmú kemoterápia után kiújult vagy arra refrakter VAGY szövettanilag igazolt visszatérő, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nyelőcső laphámsejtes karcinóma (ESCC), amelynek daganatai PD-L1-et expresszálnak (Combined Positive Score [CPS] ≥10) , az FDA által jóváhagyott teszt alapján, a betegség progressziójával egy vagy több korábbi szisztémás terápia után.

VAGY szövettanilag igazolt visszatérő, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus gyomorrák, a betegség progressziójával két vagy több szisztémás terápia során vagy után, beleértve a fluor-pirimidin- és platinatartalmú kemoterápiát és adott esetben a HER2/neu-célzott terápiát, és amelynek daganatai programozottan expresszálódnak death-ligand 1 (PD-L1), FDA által jóváhagyott teszttel meghatározva.

VAGY szövettanilag igazolt hepatocelluláris karcinóma (HCC), akiket korábban szorafenibbel kezeltek. visszatérő lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus MCC, akik előrehaladott betegségük miatt nem részesültek szisztémás kezelésben, VAGY szövettanilag igazolt visszatérő, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus Merkel-sejtes karcinóma (MCC), akik előrehaladott betegségük miatt nem kaptak előzetes szisztémás kezelést VAGY szövettanilag igazolt előrehaladott vesesejtes karcinóma (RCC) első vonalbeli kezelés.

VAGY szövettanilag igazolt áttétes kissejtes tüdőrák (SCLC), a betegség progressziójával a platinaalapú kemoterápia és legalább egy másik korábbi terápia során vagy azt követően.

VAGY szövettanilag igazolt refrakter primer mediastinalis nagy B-sejtes limfóma (PMBCL), akik két vagy több korábbi terápia után kiújultak.

VAGY MSI-H vagy dMMR nem reszekálható vagy metasztatikus rák, amely korábbi kezelés után kiújult, és nincs kielégítő alternatív kezelési lehetőség.

VAGY nem reszekálható vagy metasztatikus tumormutációs terhet jelentő (TMB-H) [≥10 mutáció/megabázis (mut/Mb)] szolid tumorban szenvedő felnőtt betegek;

• Mérhető betegség a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai alapján (RECIST) 1.1;
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport teljesítmény státusza 0-2;
• Várható élettartam ≥ 6 hónap;
• Megfelelő szervi működés:

Abszolút neutrofilszám ≥1500/mm3, vérlemezkeszám ≥100.000/mm3, hemoglobin ≥9 g/dl (transzfúzió megengedett), szérum kreatinin VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN) 60 mL/perc esetén. azoknál az alanyoknál, akiknél a kreatininszint > 1,5-szeres az intézményi ULN-nél, a szérum összbilirubinszintje ≤ 1,5-szerese a felső határértéknek VAGY a közvetlen bilirubinszint ≤ az ULN-nél magasabb, mint azoknál az alanyoknál, akiknél az összbilirubin szintje > 1,5, az alanin-transzamináz- és aszpartát-transzamináz-szint ≤ 2,5-szerese a normál felső határértéknek, azoknál az alanyoknál, akiknél a máj felső határa 5 vagy X ≤ metasztázisok, albumin > 2,5 mg/dl, nemzetközi normalizált arány vagy protrombin idő ≤ 1,5 X ULN, és aktivált parciális tromboplasztin idő ≤ 1,5 X ULN;

• A szív ejekciós frakciója ≥ 45%;
• A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív szérumterhességnek (béta-humán koriongonadotropin) kell lenniük a próbakezelés első adagjának beadása előtt 7 napon belül, és nem szoptathatnak;
• A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazására a vizsgálat során a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig;
• A fogamzóképes korú férfi alanyoknak hajlandónak kell lenniük megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazására a vizsgálat során a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig;
• Hajlandó és képes írásbeli, tájékozott hozzájárulást adni a tárgyaláshoz.

Kizárási kritériumok:

• A kórtörténetben rosszul kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás >150 Hgmm);
• A New York Heart Association III-as vagy magasabb osztályú szívbetegségének története;
• Szívinfarktus, stroke, kamrai aritmia vagy tünetekkel járó vezetési rendellenesség a kórtörténetben az elmúlt 12 hónapban;
• Veleszületett QT-megnyúlás anamnézisében;
• Abszolút korrigált QT-intervallum >480 milliszekundum kálium >4,0 milliekvivalens/l és magnézium >1,8 mg/dl jelenlétében;
• Jelenleg vizsgálati terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a próbakezelés első adagját követő 4 héten belül;
• Nitráttal/nitritekkel kölcsönhatásba lépő gyógyszerek egyidejű alkalmazása;
• bármely kiegészítő vagy alternatív gyógyszer egyidejű alkalmazása;
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül;
• Aktív tuberkulózis (Bacillus Tuberculosis) ismert anamnézisében;
• L-NMMA-val, pembrolizumabbal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;
• Korábban rákellenes monoklonális antitestje volt a vizsgálat 1. napját megelőző 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult (azaz ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek okozta nemkívánatos eseményekből;
• Korábban kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárterápiában részesült a vizsgálat 1. napját megelőző 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből;
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma vagy a potenciálisan gyógyító terápián átesett laphámrák, illetve az in situ méhnyakrák.
• Ismert aktív központi idegrendszeri áttétje és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 4 hétig a képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem használnak szteroidokat a próbakezelés előtt legalább 7 napig. Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás agyhártyagyulladásra, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt;
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával);
• Nem fertőző tüdőgyulladás anamnézisében, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladás;
• aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel;
• Bármilyen állapot, terápia vagy laboratóriumi eltérés előzményei vagy jelenlegi bizonyítékai, amelyek megzavarhatják a vizsgálat eredményeit, megzavarhatják a vizsgálati alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll érdekében a vizsgálati alanynak, hogy részt vegyen a vizsgálatban. a kezelő vizsgáló véleménye;
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarok, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést;
• terhes vagy szoptat, vagy gyermeke fogantatását várja a vizsgálat tervezett időtartamán belül, az előszűrési vagy szűrővizsgálati látogatástól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig;
• korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel végzett kezelésben;
• Humán immunhiány vírus ismert története;
• ismert aktív hepatitis B vagy hepatitis C;
• Élő vakcinát kapott a kísérleti kezelés tervezett kezdetétől számított 30 napon belül;
• Nem hajlandó vagy nem tudja betartani a tárgyalási protokollt.