Fas Ib av L-NMMA och Pembrolizumab

Inklusionskriterier:

• Kvinna eller man i åldern ≥ 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke;
• Har histologiskt bekräftat metastaserande melanom som är behandlingsnaivt eller har återfallit efter eller är refraktärt mot ipilimumab eller BRAF-hämmare (om BRAF-mutationspositiv), ELLER histologiskt bekräftad metastaserande NSCLC som har högt programmerad dödligand 1 (PD-L1) uttryck (tumör) proportionspoäng [TPS] ≥50 %) utan epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) eller anaplastiskt lymfomkinas (ALK) genomiska tumöravvikelser eller histologiskt bekräftad metastaserande NSCLC som är PD-L1-positiv (TPS ≥1 %) och har utvecklats på eller efter platina-innehållande terapi (försökspersoner med NSCLC som innehåller EGFR/ALK genomiska aberrationer måste ha fått en FDA-godkänd riktad terapi för dessa avvikelser) ELLER histologiskt bekräftad HNSCC som har återfallit efter eller är refraktär mot platinainnehållande kemoterapi, ELLER histologiskt bekräftat cHL har återfallit efter tre eller flera behandlingslinjer eller är behandlingsrefraktär ELLER histologiskt bekräftad lokalt avancerad eller metastaserad urotelial karcin oma som inte är berättigad till platinainnehållande kemoterapi eller som har återfallit efter eller är refraktär mot platinainnehållande kemoterapi ELLER histologiskt bekräftad avancerad, PD-L1-positiv livmoderhalscancer med sjukdomsprogression på eller efter kemoterapi som inte är kvalificerad för platinainnehållande kemoterapi eller som har återfallit efter eller är motståndskraftig mot platinainnehållande kemoterapi ELLER histologiskt bekräftat återkommande, lokalt avancerade eller metastaserande, skivepitelcancer i matstrupen (ESCC) vars tumörer uttrycker PD-L1 (Combined Positive Score [CPS] ≥10) ≥ , såsom bestäms av ett FDA-godkänt test, med sjukdomsprogression efter en eller flera tidigare rader av systemisk terapi.

ELLER histologiskt bekräftad återkommande, lokalt avancerad eller metastaserad gastrisk cancer, med sjukdomsprogression på eller efter två eller flera systemiska terapier, inklusive fluoropyrimidin- och platinainnehållande kemoterapi och, om så är lämpligt, HER2/neu-riktad terapi, och vars tumörer uttrycker programmerad dödsligand 1 (PD-L1), enligt ett FDA-godkänt test.

ELLER histologiskt bekräftat hepatocellulärt karcinom (HCC) som tidigare har behandlats med sorafenib. återkommande lokalt avancerad eller metastaserad MCC som inte tidigare fått systemisk behandling för sin avancerade sjukdom ELLER histologiskt bekräftad återkommande, lokalt avancerad eller metastaserad Merkelcellscancer (MCC) som inte tidigare fått systemisk behandling för sin avancerade sjukdom ELLER histologiskt bekräftad avancerad njurcellscancer (RCC) första linjens behandling.

ELLER histologiskt bekräftad metastaserad småcellig lungcancer (SCLC) med sjukdomsprogression på eller efter platinabaserad kemoterapi och minst en annan tidigare behandlingslinje.

ELLER histologiskt bekräftat refraktärt primärt mediastinalt stort B-cellslymfom (PMBCL), som har återfallit efter två eller flera tidigare behandlingslinjer.

ELLER MSI-H eller dMMR icke-operabel eller metastaserande cancer som har återfallit efter tidigare behandling och inte har några tillfredsställande alternativa behandlingsalternativ.

ELLER vuxna patienter med inopererbara eller metastaserande tumörmutationsbörda-hög (TMB-H) [≥10 mutationer/megabas (mut/Mb)] solida tumörer;

• Mätbar sjukdom baserad på svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1;
• Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus på 0-2;
• Förväntad livslängd ≥ 6 månader;
• Tillräcklig organfunktion:

Absolut antal neutrofiler ≥1 500/mm3, blodplättar ≥100 000/mm3, hemoglobin ≥9 g/dL (transfusion tillåten), serumkreatinin ELLER uppmätt eller beräknat kreatininclearance ≤1,5 ​​X övre normalgräns (ULN) 0 mL OR 60 mL försöksperson med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN, totalt serumbilirubin ≤ 1,5 X ULN ELLER direkt bilirubin ≤ ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 ULN, alanintransaminas och aspartattransaminas ≤ 2,5 ULN för patienten med levern ≤ 2,5 X ULN metastaser, albumin >2,5 mg/dL, internationellt normaliserat förhållande eller protrombintid ≤1,5 ​​X ULN och aktiverad partiell tromboplastintid ≤1,5 ​​X ULN;

• Hjärtutdrivningsfraktion på ≥ 45 %;
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha en negativ serumgraviditet (beta-humant koriongonadotropin) inom 7 dagar innan de får den första dosen av försöksbehandlingen och bör inte vara ammande;
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod under försökets gång under 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen;
• Manliga försökspersoner i fertil ålder måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod under försökets gång under 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen;
• Villig och kan ge skriftligt informerat samtycke/samtycke till rättegången.

Exklusions kriterier:

• Anamnes med dåligt kontrollerad hypertoni (definierat som systoliskt blodtryck >150 mmHg);
• Historik av New York Heart Association klass III eller högre hjärtsjukdom;
• Anamnes på hjärtinfarkt, stroke, ventrikulär arytmi eller symtomatisk överledningsstörning under de senaste 12 månaderna;
• Historik av medfödd QT-förlängning;
• Absolut korrigerat QT-intervall på >480 millisekunder i närvaro av kalium >4,0 milliekvivalent/L och magnesium >1,8 mg/dL;
• För närvarande deltar och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor efter den första dosen av försöksbehandlingen;
• Samtidig användning av mediciner som interagerar med nitrat/nitrit;
• Samtidig användning av kompletterande eller alternativa läkemedel;
• Har en diagnos av immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen;
• Känd historia av aktiv tuberkulos (Bacillus Tuberculosis);
• Överkänslighet mot L-NMMA, pembrolizumab eller något av deras hjälpämnen;
• Har tidigare haft en monoklonal anticancerantikropp inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare;
• har tidigare haft kemoterapi, riktad småmolekylär terapi eller strålbehandling inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (dvs. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel;
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer.
• Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst 4 veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet;
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel);
• Historik av icke-infektiös pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit;
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi;
• Historik eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte ligger i försökspersonens bästa att delta, i yttrande från den behandlande utredaren;
• Kända psykiatriska störningar eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången;
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen;
• Fick tidigare terapi med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel;
• Känd historia av humant immunbristvirus;
• Har känd aktiv hepatit B eller hepatit C;
• Fick ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av försöksbehandlingen;
• Ovillig eller oförmögen att följa testprotokollet.