Fase Ib de L-NMMA e Pembrolizumabe

Critério de inclusão:

• Feminino ou masculino com idade ≥ 18 anos no dia da assinatura do consentimento informado;
• Tem melanoma metastático confirmado histologicamente que é virgem de tratamento ou recidivou após ou é refratário ao ipilimumabe ou inibidor de BRAF (se positivo para mutação BRAF), OU NSCLC metastático confirmado histologicamente que tem alta expressão de ligante de morte programada 1 (PD-L1) (tumor pontuação de proporção [TPS] ≥50%) sem receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou linfoma anaplásico quinase (ALK) aberrações tumorais genômicas ou NSCLC metastático confirmado histologicamente que é PD-L1 positivo (TPS ≥1%) e progrediu ou após terapia contendo platina (indivíduos com NSCLC abrigando aberrações genômicas EGFR/ALK devem ter recebido uma terapia direcionada aprovada pela FDA para essas aberrações) OU HNSCC confirmado histologicamente que recidivou ou é refratário à quimioterapia contendo platina, OU cHL confirmado histologicamente que teve recidiva após três ou mais linhas de terapia ou é refratário ao tratamento OU carcina urotelial localmente avançada ou metastática confirmada histologicamente oma que não é elegível para quimioterapia contendo platina ou que recidivou ou é refratário à quimioterapia contendo platina OU câncer cervical PD-L1-positivo avançado histologicamente confirmado com progressão da doença durante ou após a quimioterapia que não é elegível para contendo platina quimioterapia ou que recidivou ou é refratário à quimioterapia contendo platina OU carcinoma de células escamosas do esôfago recorrente, localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente, cujos tumores expressam PD-L1 (Pontuação Positiva Combinada [CPS] ≥10) , conforme determinado por um teste aprovado pela FDA, com progressão da doença após uma ou mais linhas anteriores de terapia sistêmica.

OU câncer gástrico recorrente, localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente, com progressão da doença em ou após duas ou mais terapias sistêmicas, incluindo quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina e, se apropriado, terapia HER2/neu-alvo, e cujos tumores expressam death-ligand 1 (PD-L1), conforme determinado por um teste aprovado pela FDA.

OU carcinoma hepatocelular (CHC) confirmado histologicamente que foram previamente tratados com sorafenibe. MCC localmente avançado ou metastático recorrente que não recebeu terapia sistêmica prévia para sua doença avançada OU carcinoma de células de Merkel (MCC) recorrente, localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente que não recebeu terapia sistêmica anterior para sua doença avançada OU carcinoma avançado de células renais confirmado histologicamente (CCR) tratamento de primeira linha.

OU câncer de pulmão de pequenas células (CPCP) metastático confirmado histologicamente com progressão da doença durante ou após quimioterapia à base de platina e pelo menos uma outra linha de terapia anterior.

OU linfoma primário mediastinal de grandes células B (PMBCL) refratário histologicamente confirmado, que recidivou após duas ou mais linhas anteriores de terapia.

OU câncer irressecável ou metastático MSI-H ou dMMR que recidivou após tratamento anterior e não tem opções de tratamento alternativas satisfatórias.

OU pacientes adultos com tumor sólido irressecável ou metastático com alta carga mutacional (TMB-H) [≥10 mutações/megabase (mut/Mb)];

• Doença mensurável com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1;
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0-2;
• Esperança de vida ≥ 6 meses;
• Função adequada dos órgãos:

Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mm3, plaquetas ≥100.000/mm3, hemoglobina ≥9 g/dL (transfusão permitida), creatinina sérica OU depuração de creatinina medida ou calculada ≤1,5 ​​X limite superior do normal (LSN) OU ≥60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional, bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN, alanina transaminase e aspartato transaminase ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN para indivíduos com fígado metástases, albumina >2,5 mg/dL, razão normalizada internacional ou tempo de protrombina ≤1,5 ​​X LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada ≤1,5 ​​X LSN;

• Fração de ejeção cardíaca ≥ 45%;
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter uma gravidez sérica negativa (beta-gonadotrofina coriônica humana) dentro de 7 dias antes de receber a primeira dose do tratamento experimental e não devem estar amamentando;
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado durante o período do estudo até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo;
• Indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo;
• Disposto e capaz de fornecer consentimento informado/assentimento por escrito para o estudo.

Critério de exclusão:

• História de hipertensão mal controlada (definida como pressão arterial sistólica >150 mmHg);
• Histórico de doença cardíaca classe III ou superior da New York Heart Association;
• História de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, arritmia ventricular ou anormalidade de condução sintomática nos últimos 12 meses;
• História de prolongamento QT congênito;
• Intervalo QT absoluto corrigido >480 milissegundos na presença de potássio >4,0 miliequivalentes/L e magnésio >1,8 mg/dL;
• Atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento experimental;
• Uso concomitante de medicamentos que interagem com nitratos/nitritos;
• Uso concomitante de qualquer medicamento complementar ou alternativo;
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental;
• História conhecida de tuberculose ativa (Bacillus Tuberculosis);
• Hipersensibilidade ao L-NMMA, pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes;
• Teve um anticorpo monoclonal anticancerígeno anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes;
• Teve quimioterapia anterior, terapia com moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 4 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente;
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica;
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras);
• História de pneumonite não infecciosa que necessitou de esteroides ou pneumonite atual;
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica;
• Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar do opinião do investigador responsável pelo tratamento;
• Transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo;
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber uma criança dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental;
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2;
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana;
• Tem hepatite B ou hepatite C ativa conhecida;
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado do tratamento experimental;
• Relutante ou incapaz de cumprir o protocolo do estudo.