Phase Ib de L-NMMA et Pembrolizumab

Critère d'intégration:

• Femme ou homme âgé de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé ;
• A un mélanome métastatique histologiquement confirmé qui est naïf de traitement ou a rechuté après ou est réfractaire à l'ipilimumab ou à l'inhibiteur de BRAF (si mutation BRAF positive), OU CBNPC métastatique histologiquement confirmé qui a une expression élevée du ligand de mort programmé 1 (PD-L1) (tumeur score de proportion [TPS] ≥ 50 %) sans récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou anaplastic lymphoma kinase (ALK) aberrations tumorales génomiques ou NSCLC métastatique confirmé histologiquement qui est PD-L1 positif (TPS ≥ 1 %) et a progressé sur ou après une thérapie contenant du platine (les sujets atteints de NSCLC hébergeant des aberrations génomiques EGFR/ALK doivent avoir reçu une thérapie ciblée approuvée par la FDA pour ces aberrations) OU HNSCC confirmé histologiquement qui a rechuté après ou est réfractaire à la chimiothérapie contenant du platine, OU cHL confirmé histologiquement qui a rechuté après trois lignes de traitement ou plus ou est réfractaire au traitement OU carcine urothéliale localement avancée ou métastatique confirmée histologiquement oma qui n'est pas éligible à une chimiothérapie à base de platine ou qui a rechuté après ou est réfractaire à une chimiothérapie à base de platine OU cancer du col de l'utérus avancé confirmé histologiquement, PD-L1 positif avec progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie qui n'est pas éligible à une chimiothérapie à base de platine chimiothérapie ou qui a rechuté après ou est réfractaire à une chimiothérapie contenant du platine OU carcinome épidermoïde de l'œsophage (ESCC) récurrent, localement avancé ou métastatique, confirmé histologiquement, dont les tumeurs expriment PD-L1 (score positif combiné [CPS] ≥ 10) , tel que déterminé par un test approuvé par la FDA, avec progression de la maladie après une ou plusieurs lignes antérieures de traitement systémique.

OU cancer gastrique récidivant, localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement, avec progression de la maladie pendant ou après deux traitements systémiques ou plus, y compris une chimiothérapie contenant de la fluoropyrimidine et du platine et, le cas échéant, un traitement ciblant HER2/neu, et dont les tumeurs expriment death-ligand 1 (PD-L1), tel que déterminé par un test approuvé par la FDA.

OU carcinome hépatocellulaire (CHC) confirmé histologiquement ayant déjà été traité par sorafénib. CCM localement avancé ou métastatique récurrent qui n'avaient pas reçu de traitement systémique antérieur pour leur maladie avancée OU carcinome à cellules de Merkel (CCM) récurrent, localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement qui n'avait pas reçu de traitement systémique antérieur pour leur maladie avancée OU carcinome à cellules rénales avancé confirmé histologiquement (RCC) traitement de première ligne.

OU cancer du poumon à petites cellules métastatique confirmé histologiquement avec progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie à base de platine et au moins une autre ligne de traitement antérieure.

OU Lymphome médiastinal à grandes cellules B (PMBCL) réfractaire confirmé histologiquement, qui a rechuté après au moins deux lignes de traitement antérieures.

OU Cancer MSI-H ou dMMR non résécable ou métastatique qui a rechuté après un traitement antérieur et n'a pas d'options de traitement alternatives satisfaisantes.

OU patients adultes atteints de tumeurs solides non résécables ou métastatiques à charge mutationnelle élevée (TMB-H) [≥10 mutations/mégabase (mut/Mb) ;

• Maladie mesurable basée sur les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 ;
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0-2 ;
• Espérance de vie ≥ 6 mois ;
• Fonction organique adéquate :

Numération absolue des neutrophiles ≥ 1 500/mm3, plaquettes ≥ 100 000/mm3, hémoglobine ≥ 9 g/dL (transfusion autorisée), créatinine sérique OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée ≤ 1,5 X la limite supérieure de la normale (LSN) OU ≥ 60 mL/min pour sujet avec des taux de créatinine> 1,5 X LSN institutionnel, bilirubine totale sérique ≤ 1,5 X LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets avec des taux de bilirubine totale> 1,5 LSN, alanine transaminase et aspartate transaminase ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN pour les sujets avec métastases, albumine > 2,5 mg/dL, rapport international normalisé ou temps de prothrombine ≤ 1,5 X LSN et temps de thromboplastine partielle activée ≤ 1,5 X LSN ;

• Fraction d'éjection cardiaque ≥ 45 % ;
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir une grossesse sérique négative (gonadotrophine chorionique bêta-humaine) dans les 7 jours précédant la réception de la première dose du traitement d'essai et ne doivent pas être en lactation ;
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'essai jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai ;
• Les sujets masculins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'essai jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai ;
• Volonté et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.

Critère d'exclusion:

• Antécédents d'hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique> 150 mmHg);
• Antécédents de maladie cardiaque de classe III ou supérieure de la New York Heart Association ;
• Antécédents d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral, d'arythmie ventriculaire ou d'anomalie de conduction symptomatique au cours des 12 derniers mois ;
• Antécédents d'allongement congénital de l'intervalle QT ;
• Intervalle QT corrigé absolu de > 480 millisecondes en présence de potassium > 4,0 milliéquivalents/L et de magnésium > 1,8 mg/dL ;
• Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude sur un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'essai ;
• Utilisation simultanée de médicaments qui interagissent avec les nitrates/nitrites ;
• Utilisation concomitante de toute médecine complémentaire ou alternative ;
• A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai ;
• Antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis);
• Hypersensibilité au L-NMMA, au pembrolizumab ou à l'un de leurs excipients ;
• A eu un anticorps monoclonal anticancéreux antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt ;
• A déjà eu une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré ;
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer du col de l'utérus in situ.
• A des métastases actives connues du système nerveux central et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tous les symptômes neurologiques soient revenus à la ligne de base), n'ont aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique ;
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs) ;
• Antécédents de pneumonie non infectieuse nécessitant des stéroïdes ou pneumonie actuelle ;
• A une infection active nécessitant un traitement systémique ;
• Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, dans le avis de l'investigateur traitant ;
• Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai ;
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir un enfant pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai ;
• A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ;
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine ;
• A une hépatite B ou une hépatite C active connue ;
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement d'essai ;
• Refus ou incapacité de se conformer au protocole d'essai.