Faza Ib L-NMMA i pembrolizumabu

Kryteria przyjęcia:

• Kobieta lub mężczyzna w wieku ≥ 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody;
• ma potwierdzonego histologicznie czerniaka z przerzutami, który nie był wcześniej leczony lub wystąpił nawrót po lub jest oporny na ipilimumab lub inhibitor BRAF (jeśli mutacja BRAF jest dodatnia), LUB histologicznie potwierdzony NDRP z przerzutami, z wysoką ekspresją zaprogramowanego ligandu śmierci 1 (PD-L1) (guz wskaźnik proporcji [TPS] ≥50%) bez receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) lub kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK), aberracji genomowych guza lub potwierdzonego histologicznie NSCLC z przerzutami, z dodatnim wynikiem PD-L1 (TPS ≥1%) i progresją w dniu lub po terapii zawierającej platynę (pacjenci z NSCLC z aberracjami genomowymi EGFR/ALK muszą otrzymać zatwierdzoną przez FDA terapię ukierunkowaną na te aberracje) LUB potwierdzony histologicznie HNSCC, który nawrócił lub jest oporny na chemioterapię zawierającą platynę, LUB potwierdzony histologicznie cHL, który nastąpił nawrót po trzech lub więcej liniach leczenia lub jest oporny na leczenie LUB histologicznie potwierdzony miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak urotelialny guz, który nie kwalifikuje się do chemioterapii zawierającej platynę lub wystąpił nawrót choroby po chemioterapii zawierającej platynę lub jest na nią oporny LUB potwierdzony histologicznie zaawansowany rak szyjki macicy z dodatnim wynikiem PD-L1 z progresją choroby w trakcie lub po chemioterapii, który nie kwalifikuje się do chemioterapii zawierającej platynę chemioterapii lub z nawrotem lub jest oporny na chemioterapię zawierającą platynę LUB potwierdzony histologicznie nawracający, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak płaskonabłonkowy przełyku (ESCC), którego guzy eksprymują PD-L1 (Combined Positive Score [CPS] ≥10) , jak określono za pomocą testu zatwierdzonego przez FDA, z progresją choroby po jednej lub kilku wcześniejszych liniach leczenia systemowego.

LUB potwierdzony histologicznie nawracający, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak żołądka z progresją choroby w trakcie lub po dwóch lub więcej systemowych terapiach, w tym chemioterapii zawierającej fluoropirymidynę i platynę oraz, jeśli to właściwe, terapii ukierunkowanej na HER2/neu, i których guzy wykazują ekspresję zaprogramowanej ligand śmierci 1 (PD-L1), jak określono w teście zatwierdzonym przez FDA.

LUB potwierdzony histologicznie rak wątrobowokomórkowy (HCC), którzy byli wcześniej leczeni sorafenibem. nawrotowy miejscowo zaawansowany lub przerzutowy MCC, którzy nie otrzymali wcześniejszej terapii systemowej z powodu zaawansowanej choroby LUB potwierdzony histologicznie nawrotowy, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak z komórek Merkla (MCC), którzy nie otrzymali wcześniejszej terapii systemowej z powodu zaawansowanej choroby LUB potwierdzony histologicznie zaawansowany rak nerkowokomórkowy (RCC) leczenie pierwszego rzutu.

LUB potwierdzony histologicznie drobnokomórkowy rak płuca (SCLC) z przerzutami i progresja choroby w trakcie lub po chemioterapii opartej na związkach platyny i co najmniej jednej innej wcześniejszej linii leczenia.

LUB potwierdzony histologicznie, oporny na leczenie pierwotny chłoniak z dużych komórek B śródpiersia (PMBCL), u którego doszło do nawrotu choroby po dwóch lub więcej wcześniejszych liniach leczenia.

LUB MSI-H lub dMMR nieoperacyjny lub przerzutowy rak, który po wcześniejszym leczeniu nawrócił i nie ma zadowalających alternatywnych opcji leczenia.

LUB dorośli pacjenci z nieoperacyjnymi lub przerzutowymi guzami litymi o wysokim obciążeniu mutacją (TMB-H) [≥10 mutacji/megazasad (mut/Mb)];

• Mierzalna choroba na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1;
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group 0-2;
• Oczekiwana długość życia ≥ 6 miesięcy;
• Odpowiednia funkcja narządów:

Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/mm3, płytki krwi ≥100 000/mm3, hemoglobina ≥9 g/dl (transfuzja dozwolona), kreatynina w surowicy LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) LUB ≥60 ml/min dla pacjent ze stężeniem kreatyniny > 1,5 X ULN w placówce, bilirubiną całkowitą w surowicy ≤ 1,5 X GGN LUB bilirubiną bezpośrednią ≤ GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN, transaminazami alaninowymi i asparaginianowymi ≤ 2,5 X GGN LUB ≤ 5 X GGN u pacjentów z chorobami wątroby przerzuty, albumina >2,5 mg/dl, międzynarodowy współczynnik znormalizowany lub czas protrombinowy ≤1,5 ​​X GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji ≤1,5 ​​X GGN;

• Frakcja wyrzutowa serca ≥ 45%;
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik ciąży w surowicy (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa) w ciągu 7 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku i nie powinny być w okresie laktacji;
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku;
• Mężczyźni w wieku rozrodczym muszą być chętni do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji podczas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku;
• Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie.

Kryteria wyłączenia:

• Historia źle kontrolowanego nadciśnienia tętniczego (definiowanego jako skurczowe ciśnienie krwi >150 mmHg);
• Historia choroby serca klasy III lub wyższej według New York Heart Association;
• Historia zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu, komorowych zaburzeń rytmu lub objawowych zaburzeń przewodzenia w ciągu ostatnich 12 miesięcy;
• Historia wrodzonego wydłużenia odstępu QT;
• Bezwzględnie skorygowany odstęp QT >480 milisekund w obecności potasu >4,0 miliekwiwalentu/l i magnezu >1,8 mg/dl;
• obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku;
• Jednoczesne stosowanie leków wchodzących w interakcje z azotanami/azotynami;
• Jednoczesne stosowanie jakichkolwiek leków uzupełniających lub alternatywnych;
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub jest poddawany ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego;
• Znana historia czynnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis);
• Nadwrażliwość na L-NMMA, pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą;
• miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej;
• przeszedł wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem;
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.
• Ma znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej;
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych);
• Historia niezakaźnego zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub aktualnego zapalenia płuc;
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego;
• Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub nie leży w najlepszym interesie uczestnika, aby uczestniczyć w badaniu opinia prowadzącego badanie;
• Znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania;
• jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się poczęcia dziecka w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub skriningowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku;
• Otrzymał wcześniejszą terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2;
• Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności;
• Czy rozpoznano czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C;
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia próbnego;
• Nie chce lub nie może zastosować się do protokołu badania.