Фаза Ib L-NMMA и пембролизумаба

Критерии включения:

• Женщина или мужчина в возрасте ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия;
• Имеет гистологически подтвержденную метастатическую меланому, которая ранее не лечилась или рецидивировала после или невосприимчива к ипилимумабу или ингибитору BRAF (если мутация BRAF положительна), ИЛИ гистологически подтвержденный метастатический НМРЛ с высокой экспрессией лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1) (опухоль доля баллов [TPS] ≥50%) без рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK) геномных опухолевых аберраций или гистологически подтвержденного метастатического НМРЛ, положительного по PD-L1 (TPS ≥1%) и прогрессирующего на или после платиносодержащей терапии (субъекты с немелкоклеточным раком легкого с геномными аберрациями EGFR/ALK должны были получить одобренную FDA таргетную терапию для этих аберраций) ИЛИ гистологически подтвержденный HNSCC, который рецидивировал после платиносодержащей химиотерапии или рефрактерен к ней, ИЛИ гистологически подтвержденный ХЛ, который рецидив после трех или более линий терапии или резистентность к лечению ИЛИ гистологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический уротелиальный рак ома, которая не подходит для химиотерапии, содержащей платину, или которая рецидивировала после химиотерапии, содержащей платину, или резистентна к ней ИЛИ гистологически подтвержденный распространенный, PD-L1-положительный рак шейки матки с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, который не подходит для химиотерапии, содержащей платину химиотерапия или рецидив после платиносодержащей химиотерапии или резистентность к ней ИЛИ гистологически подтвержденный рецидивирующий местно-распространенный или метастатический плоскоклеточный рак пищевода (ESCC), опухоли которого экспрессируют PD-L1 (комбинированная положительная оценка [CPS] ≥10) , как определено одобренным FDA тестом, с прогрессированием заболевания после одной или нескольких предшествующих линий системной терапии.

ИЛИ гистологически подтвержденный рецидивирующий, местно-распространенный или метастатический рак желудка с прогрессированием заболевания на фоне или после двух или более системных терапий, включая фторпиримидин- и платиносодержащую химиотерапию и, при необходимости, терапию, нацеленную на HER2/neu, и чьи опухоли экспрессируют запрограммированные лиганд смерти 1 (PD-L1), как определено одобренным FDA тестом.

ИЛИ гистологически подтвержденная гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), которые ранее лечились сорафенибом. рецидивирующая местно-распространенная или метастатическая MCC, которые не получали предшествующую системную терапию по поводу распространенного заболевания ИЛИ гистологически подтвержденная рецидивирующая, местно-распространенная или метастатическая карцинома Меркеля (MCC), которые не получали предшествующую системную терапию по поводу распространенного заболевания ИЛИ гистологически подтвержденный распространенный почечно-клеточный рак (ПКР) лечение первой линии.

ИЛИ гистологически подтвержденный метастатический мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии на основе платины и, по крайней мере, еще одной предшествующей линии терапии.

ИЛИ гистологически подтвержденная рефрактерная первичная крупноклеточная В-клеточная лимфома средостения (ПМВКЛ), рецидив которой возник после двух или более предшествующих линий терапии.

ИЛИ нерезектабельный или метастатический рак MSI-H или dMMR, который рецидивировал после предшествующего лечения и не имеет удовлетворительных альтернативных вариантов лечения.

ИЛИ взрослые пациенты с нерезектабельной или метастатической опухолью с высокой мутационной нагрузкой (TMB-H) [≥10 мутаций/мегабаза (mut/Mb)] солидными опухолями;

• Поддающееся измерению заболевание на основе критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1;
• Статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы 0-2;
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 6 месяцев;
• Адекватная функция органов:

Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мм3, тромбоциты ≥100000/мм3, гемоглобин ≥9 г/дл (разрешено переливание), креатинин сыворотки ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина ≤1,5 ​​X верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ ≥60 мл/мин для субъекты с уровнями креатинина > 1,5 X ВГН учреждения, общим билирубином сыворотки ≤ 1,5 X ВГН ИЛИ прямым билирубином ≤ ВГН для субъектов с уровнями общего билирубина > 1,5 ВГН, аланинтрансаминазой и аспартатаминотрансаминазой ≤ 2,5 X ВГН ИЛИ ≤ 5 X ВГН для субъектов с печенью метастазы, альбумин >2,5 мг/дл, международное нормализованное отношение или протромбиновое время ≤1,5 ​​х ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время ≤1,5 ​​х ВГН;

• фракция сердечного выброса ≥ 45%;
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательную сывороточную беременность (бета-хорионический гонадотропин человека) в течение 7 дней до получения первой дозы пробного лечения и не должны быть в период лактации;
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в течение всего периода исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата;
• Субъекты мужского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения;
• Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие/согласие на испытание.

Критерий исключения:

• История плохо контролируемой гипертензии (определяемой как систолическое артериальное давление> 150 мм рт.ст.);
• Заболевание сердца класса III или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации в анамнезе;
• История инфаркта миокарда, инсульта, желудочковой аритмии или симптоматического нарушения проводимости в течение последних 12 месяцев;
• Врожденное удлинение интервала QT в анамнезе;
• Абсолютный скорректированный интервал QT > 480 миллисекунд в присутствии калия > 4,0 миллиэквивалента/л и магния > 1,8 мг/дл;
• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы пробного лечения;
• Одновременное использование лекарств, которые взаимодействуют с нитратами/нитритами;
• Одновременное использование любых дополнительных или альтернативных лекарств;
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения;
• Известный анамнез активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis);
• Повышенная чувствительность к L-NMMA, пембролизумабу или любому из их вспомогательных веществ;
• Имели предыдущее противораковое моноклональное антитело в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не восстановился (т.е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого;
• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 4 недель до дня 1 исследования или не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом;
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Известны активные метастазы в центральную нервную систему и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум 4 недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности;
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов);
• Неинфекционный пневмонит в анамнезе, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит;
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии;
• История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать в исследовании. заключение лечащего следователя;
• Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования;
• беременна или кормит грудью или ожидает зачатия ребенка в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения;
• Получил предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом;
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека;
• Известный активный гепатит B или гепатит C;
• Получили живую вакцину в течение 30 дней от запланированного начала пробного лечения;
• Нежелание или неспособность соблюдать протокол испытания.